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在三国之中，刘备向来以慧眼识英雄、知人善任著称，但是所谓“智者千虑，必有一失”。刘备也有看走眼的时候，结果导致具备经天纬地之才的潘濬，投靠了孙吴。
潘濬，出生在荆州的豪杰之家，大儒宋忠的得意弟子。当时“建安七子”之一的王粲非常赏识潘濬的才华，爱好交友的潘濬与当时很多青年才俊都是好友关系，与蜀汉四相之一的蒋琬是潘濬的表兄弟，刘表当荆州牧时潘濬担任江夏从事，因为诛杀贪官美名在外。
刘琮投降曹操后，大批荆州名士选择投靠刘备，但是在刘备的心里，非常看不起这些所谓名士，认为他们不过是夸夸其谈，并无真本事而已，连司马徽推荐的庞统，刘备都长期对他视而不见。
刘备自领荆州牧后，潘濬被任命为荆州治中，典理州务，实际上就是荆州刺史之下一个小属官，更让他难受的是，关羽是他的上司，关羽是出了名的傲慢。本来就看不起士大夫的关羽，怎么会给名不见经传的潘濬面子。
更为糟糕的是，关羽与潘濬的直属上司糜芳关系不睦。在襄樊战役中，糜芳与傅士仁因筹措粮草不力，多次受到关羽辱骂，关羽在很多场合都说过，等他拿下襄阳，一定要给糜芳好看，最终吕蒙偷袭荆州是，傅士仁直接开城投降。麋芳开始还坚守了一阵子，但看到傅士仁投降后也开城投降，这也导致关羽最后被杀。
又南郡太守麋芳在江陵，将军（傅）士仁屯公安，素皆嫌羽（自）轻己。—《三国志》
荆州被东吴拿下后，潘濬选择留在江陵，称病闭门不出，孙权亲自登门拜访潘濬，面对孙权的劝说，内心挣扎的潘濬涕泪交加，伏床不起。孙权以观丁父、彭仲爽等俘虏出身的楚地先贤为例安慰潘濬，最终被孙权的诚意所打动，终决定出仕于东吴。
潘濬刚到东吴，孙权就委以重任，拨付一万兵马给他去剿灭武陵蛮，没想到潘濬则说：“哪用那么多人？给我5000兵马就够了”。
孙权让他要谨慎行事时，潘濬说道，他看武陵从事樊胄是个夸夸其谈之人。这样的酸腐秀才，何以领兵，还，最终，潘濬仅仅带领5000兵马，就平定了危害已久的五溪蛮，并阵斩樊胄。
此后，潘濬在东吴顺风顺水，官运亨通，且受到孙权的极大信任。潘濬也未辜负孙权的信任，经常仗义执言，毫无忌讳地指出孙权的过失。
比如孙权喜欢打猎，甚至连张昭都不敢劝，据说一次孙权像往常一样狩猎时，潘濬直接对孙权说，天下未定，还有很多要紧的事情需要处理，你那里来的闲心打猎，说完不由分说的亲手砸毁孙权用雉鸡羽毛做的车盖和狩猎工具，孙权觉得潘濬说的在理，不但没有惩罚还给了奖赏。
公元229年，孙权称帝，任命潘濬为少府，进封刘阳侯。后迁任太常。
公元231年，潘濬接受孙权命令，前去平定盘踞于荆州西南部的五溪蛮。潘濬用了三年的时间，斩杀了数万五溪蛮，稳住了荆州的大后方。
随后，潘濬辅助陆逊一起管理荆州，他以本地名士的身份，在中间应酬帷幄，成为东吴在荆州的定海神针，因此一直到潘濬去世，曹魏和蜀汉都不敢对荆州抱有非分之想。
公元235年，潘濬表兄蒋琬在蜀汉得势，蜀国间谍谣传潘濬派遣密使联络蒋琬，打算投奔蜀汉。武陵太守卫旌知道消息后，立马上书给孙权，让孙权做好防范工作，没想到孙权直接说“潘濬不会做这种事。”
孙权晚年时，任用奸佞之臣吕壹。潘濬对此心急如焚，屡次劝谏孙权放逐吕壹，但是鬼迷心窍的孙权就是不肯听。无奈之下，潘濬准备手持利刃，在酒宴上亲自杀死吕壹，只可惜计划败露，最终在潘濬的反复建议下，孙权最终还是疏远了吕壹。
公元239年，潘濬去世，距离东吴相位，只有一步之遥。无奈，刘备、关羽不识货，假如刘备以国士之礼对待潘濬，必定会成为不逊于蒋琬、费祎的重臣。
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