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汉武帝即位后，积极备战，筹划反击匈奴。由于对匈奴底细知之甚少，唯恐势单力孤，始终不敢妄动，冒险出击。为使征讨匈奴更有把握，汉武帝详细询问了一些投降过来的匈奴人，了解到了匈奴和西域各国的情况。
西域几百个王国中，位于敦煌和祁连山之间的大国月氏曾多次与匈奴激战，最后被冒顿单于击败，臣服了匈奴。老上单于暴虐凶残不仅继续追杀月氏，还砍下月氏王的头，做成酒杯，寻欢作乐。月氏人在故土不得存身，只好背井离乡，远循西去。他们满怀亡国灭祖之恨，总想找人帮助，与匈奴决战，报仇雪恨。
汉武帝听说了，想联络月氏。月氏从西攻击匈奴，好比断匈奴右臂，汉朝从东向西，两面夹击，必能打败匈奴解除边境上的长期祸害。于是，汉武帝颁布诏令，募集能人出使西域。
汉中人张骞深谋远虑，敢于冒险，他深知联络月氏要经过匈奴的边界，命运难以预料，但认为此事关系到汉朝的安全，即使冒险也是值得的。于是，立即报名，表示愿意应征。随后汉武帝正式任命张骞为汉朝特使，带领堂邑文等一百多人西出陇西，去联络月氏。
刚出陇西，便进入匈奴的地界，尽管张骞一行小心翼翼，但在光秃秃的戈壁上，这一行人格外引人注目，没走多远，就被匈奴俘虏了。他们被押解到单于王庭，单于责问道：“月氏在我们的西边，汉朝怎么可以派使臣去？假如我要穿过大汉的土地，和南方的越人通使，难道汉朝会答应吗？”单于见张骞是个人才，希望他投降，就把他软禁起来，还把匈奴的姑娘嫁给他。
张骞在匈奴始终不屈服。他留心观察匈奴的情况，暗暗记在心里，寒来暑往，年复一年，北雁南飞，张骞怀念祖国，珍藏着武帝赐他的使节，牢记使命，伺机逃走。十多年过去了，经过屡次挫折之后，张骞和堂邑文终于摆脱了看守，向西远行，继续完成武帝赋予的使命。在人迹罕至的茫茫荒漠之上，张骞和堂邑文相依为命，风餐露宿，茹毛饮血，艰苦跋涉几十天，终于逃出了匈奴的地界，到达了位于匈奴西南的大宛国。
大宛王早就听说国汉朝，仰慕汉朝物产丰饶，文化发达。见到万里之外到来的西汉使臣，兴奋异常，照顾备至。应张骞的请求，特派骑兵和翻译护送张骞和堂邑文到康居，再由康居人陪同他们到月氏。
月氏西迁以后，攻占了一片肥沃的土地，改国名为大月氏，安居乐业。张骞到达月氏后，几次向月氏王陈述汉朝想和月氏联合攻打匈奴的意见，大月氏王总是故意岔开话题。在张骞一再追问下，月氏王回答说：“请汉使不要再提这件事我们千里迢迢好不容易逃出匈奴的魔爪，远循异乡。在这片水草肥美，和平恬静的地方生活，一心想过好日子，不愿在吃苦。”张骞在大月氏活动了一年多，没有达到联合月氏攻打匈奴的目的，只好返回汉朝。
在归来途中，张骞和堂邑文又双双被匈奴抓获，软禁了年多。后来，匈奴内部发生内乱，张骞和堂邑文乘机逃脱，回到了都城长安。这时距张骞出使已经过了十三年了，出使的时候，他还是个英气勃发的青年，而此时已是饱经风霜、满脸胡须的壮年人了；随他出使的一百多人，也只剩下他和堂邑文。
汉武帝为了表彰张骞的功劳，拜他为太中大夫，封堂邑文为奉使君。
张骞把在西域的所见所闻一一告诉汉武帝，又说：“我在大夏的时候，曾见过蜀地出产的竹杖和布匹，据说是商人从身毒买来的。身毒距离大夏数千里，天气湿热，靠近大海，人们都骑象作战。”他还分析说：“既然身毒有蜀地的东西，必定离蜀不远。我们出使到大夏去，必过匈奴边界，如果寻到一条从四川经身毒到大夏的路，就可以避开匈奴，又近又安全。”
武帝听了非常高兴，就派出四路人马从西南出发，前往探寻身毒。结果全部都碰壁而归，只有一路到了滇国，汉与外界的往来又多了一条通路。公元前一二三年，张骞跟随卫青征匈奴，一路上，由于他熟知匈奴的地理形势，知道水泽草洼，保证了汉朝的千军万马不乏水草，为大败匈奴创造了条件，汉武帝因此封张骞为博望侯。
经过几次大战，汉朝军队把匈奴赶到了沙漠以北，尽有从金城，河西，直至盐泽之地，完全控制了河西走廊。为击败匈奴的残余势力，彻底打通汉朝与西域的联络，张骞建议联合西域的鸟孙攻打匈奴，他对汉武帝说：“鸟孙本来臣服匈奴，如今势力强大，不愿再向匈奴纳贡称臣，如果我们给乌孙多送礼品，请他们回到故土居住，就好比断匈奴右臂。联合了乌孙，也可以联合西域其它国家了。”
武帝采纳了张骞的建议，并封他为中郎将。公元前１１９年，张骞一行三百人，携带上万头牛羊，价值千万的金帛，浩浩荡荡地离开京城，再次出使西域。
张骞到了乌孙，他的副使几十人也到达了大宛，康居、大月氏、大夏、安息、身毒等三十六国。四年后，即公元前１１５年，张骞以及随同而来的各国使臣，携带西域生产的葡萄、苜蓿、石榴、核桃、胡葱、马匹等大量物产，回到了长安，完成了再通西域的壮举。
一年之后，张骞因病去世了。多年以后，西域各国还不断地向汉朝的使臣打听博望侯的消息。
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