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英国人以詹姆斯镇为起点，在弗吉尼亚殖民地站稳脚跟。移民人数越来越多，随着种植园的扩展，他们需要的土地也越来越多。与此对应的结果是，印第安人狩猎的地方越来越少。
印第安人感到不安，尤其是移民中出现女性之后——这意味着欧洲人准备长居。双方语言、文化、生活方式都截然不同。从印第安人的角度，他们很难会喜欢这群外来者挤占他们的生存空间，威胁他们的生存方式；而从英国人的角度，开辟新世界，获取财富天经地义，只是要小心提防这些野人的袭击——至少在他们被自己的上帝感化，成为基督徒之前。
约翰·罗尔夫与波卡洪塔斯的婚姻代表了两个文明交融时友善的一面，但这种友善仅仅是印白关系中微小的一个因素。真实的局面是复杂的。白人侵犯、杀害、掳走印第安人，或者印第安人伤害欧洲白人的案例，这样的事一直在零星发生。而印第安人各个部落之间也有矛盾纷争，白人与甲部落友好，可能会被乙部落视为敌对行为。
1618年，对英国人抱着友善态度的波哈坦酋长逝世，他的弟弟奥佩堪卡努（Opechancanough）成为新的酋长。奥佩堪卡努不喜欢外来者，他讨厌这个令人不安的局面，决定一劳永逸地解决问题。
1622年3月22日，奥佩堪卡努联合了弗吉尼亚西部的数个部族，同时对英国人发难。
他们袭击了英国人刚建立起来的造铁厂，攻击他们的居住地，烧毁他们的种植园，杀死了347名英国人（当时整个殖民地的人口不过1200人）把他们建造的一切夷为平地。死伤绝大多数发生在詹姆斯敦外，詹姆斯敦的居住者提前得到了信息，有所防备。
接下来，英国人以牙还牙，他们带着火枪，攻击印第安人的村庄进行复仇，如法炮制地焚烧他们的房屋，捣毁他们的作物和船只，杀死了大批印第安人。
这一场大规模的冲突，将印白之争点燃。就和草原上，两头公牛为了争夺配偶而你死我活地角斗一样，这是一场民族间的地盘争夺战。北美的土地是属于谁的，谁才有资格在这片土地上获取资源，繁衍生存？这场争斗，不由正义来吹哨，而取决于谁的力量更强大。
这个时代的欧洲人不认为黑人是人类的一分子，将他们当作更低等的生物，而印第安人倒被视作“可开化的自己人”（大概因为大家都是浅色的），尽管他们是“savage”。向印第安人传授基督教，开化他们，是一些欧洲人长期的执念，一些传教士不惜深入险地，献身传教事业。例如，法国传教士艾萨克·若居（Isaac Jogues）在加拿大传教时，被印第安人捕获，砍去几根手指。他侥幸逃脱，回到法国，一下子成为英雄，教职也被提升。但他不顾伤情，继续回加拿大传教，直到被另一个部族的土著杀掉。
但经此一役，相互间的看法改变了不少，欧洲人举枪向印第安人射击时，少了很多良心上的顾虑。从1622年到1632年间，双方互相袭击，兵刀相向，小规模的冲突和杀戮不时发生。1632年，双方签订了和约，但和平仅持续了12年。
战争与冲突使弗吉尼亚公司的管理受到指责，经过一场诉讼之后，公司被注销，弗吉尼亚殖民地被改为王室殖民地。王室直管后，在经济事务上殖民地受到的干扰与指导反而减少，发展得更自由。
“野人”袭击的危险并没有阻挡英国人到北美发财的决心，弗吉尼亚蒸蒸日上，人数不断增加。自由民、契约仆和黑人奴隶不断流入，欧洲的动物和植物被输入美洲，引起另一场不小的革命。殖民地还设立了议会，一些事务获得一定自治权利。
1644年，奥佩堪卡努为驱赶外来者做了最后的努力。他领导了另一场更为凶猛的袭击，杀害了500多名英国人。这时候，弗吉尼亚的英国人口数已达到8000人，实力已超过波哈坦联盟。奥佩堪卡努在战斗中被擒，随后处死。1646年，当地残余的印第安人被迫跟移民签下了新的协议，出让了大片土地，以换取新的和平。
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