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杨坚做了北周宰相，总搅朝政，权倾内外。元谐劝杨坚，他没有党羽，就如水中一堵墙，危险至极。杨坚应该多加小心！杨坚便搜罗人才，为己所用。
杨坚想到了高颎，高颎是渤海隋县人，高颎明敏于事，有器识，熟读兵书，尉迟迥谋反，高颎出谋划策，平定了尉迟迥之叛，因功授为柱国。杨坚代周兴隋，任高颎尚书左仆射。高颎荐苏威，同心协力辅助杨坚。
隋文帝下诏，令高颎、郑译等修法。苏威奏请减赋役，务从轻典。隋文帝听从了。高颎提出“输籍法”，凡民间赋税都记其数于籍帐，使州县长吏不得随意增加或减少
隋文帝嫌旧都残敝不堪，兴建新城。高颎被委任为新都大监，参与修建大兴城，又带兵抵御北方强族突厥．隋文帝对其很看重。
隋文帝伐陈，高颎上平陈之策，又被任为元帅长史。平陈之后，高颎升为上柱国，进爵齐国公。没多久，姜晔等人奏：今水旱不调，罪由高擅权，请废黜他。隋文帝怒斥，你们竟不容我有个高颎，嫉妒他！我偏先废黜你们！
史万岁因事触怒隋文帝，隋文帝要处死他。高颎与元旻急忙谏阻，隋文帝怒气渐解，就放过了他。后来史万岁击败突厥，立下战功。”
高颎的妻子因为患疾而身亡，独孤皇后就让隋文帝去劝说他，让他在娶一个。隋文帝于是就去劝说高颎，可高颎不想在娶，隋文帝就没有在提起了，高颎为儿子高叔仁娶太子杨勇之女。
隋文帝对杨勇有偏见，暗有废他另立之心。高颎便出言劝阻，独孤皇后想立杨广废杨勇，见高颎阻挠隋文帝和她，心生不满。
隋文帝对尉迟迥的女儿很宠幸，独孤皇后心生嫉妒，趁隋文帝听朝之际，杀了尉迟迥的女儿。隋文帝回宫，大怒，自己骑马出去在山里跑了二十多里。高颎、杨素等追上，他扣马苦谏。隋文帝听后，怒气稍解。独孤皇后在宫中等候隋文帝，见他回来，边哭边叩头赔礼。高颎、杨素也再三劝解，才消除了隋文帝的烦恼。
独孤皇后收回思绪，寻思着，往日你高颎并没把我这个皇后放在眼里，竟敢以一妇人而贱呼我。如今又阻挡我另立皇太子之意。我一向因你是我父旧僚，才对你另眼相看，如今却要对你怒目而视。便寻觅机会去掉高颎。
高颎爱妾产下一男婴，隋文帝闻之极喜，独孤皇后闻之却极不悦。隋文帝问其故，独孤皇后便借机诬高颎，她认为，隋文帝不能相信高颎了，当初隋文帝要替他娶妻，他却心存爱妾，当面欺骗你。事情败露了，隋文帝怎能再信任他！隋文帝渐渐疏远了高颎。
开皇十八年，隋文帝欲出征辽东，高颎屡上书切谏。隋文帝执意不从谏，令高颎跟着杨谅征辽东。疫疾盛行，隋军病死十之八九，无功而返。
独孤皇后添枝加叶，对隋文帝说：“高颎不打算去，你强迫他去，就是这样的一个结果。”汉王杨谅因高颎掌军权，多不采纳己意，返京后，对独孤皇后说：“儿万幸没被高颎害死。”隋文帝便偏信了独孤皇后、汉王之言，对高颎愤愤不平。
凉州总管王世积亲信皇甫孝谐犯法，逃到王世积处，不被收留。皇甫孝谐被收捕，怀恨于心，诬告王世积谋反，王世积被斩。有司另奏：“元是、元冑、高颎都与王世积勾结，收过王世积的贿赂。”隋文帝听后大怒，欲判高颎罪。上柱国贺若弼等人为他开罪，隋文帝更怒，把他们一并拉去审问。高颎被免官，以齐公之衔回家闲居。
高颎在自己的封地齐参佛念经。齐公国内的官员上奏：“高叔仁说高颎和当初的司马懿一样，是件好事。”隋文帝将高囚禁。又有人上奏：“沙门真觉曾对高颎说：‘明年皇帝要死。’尼姑令晖也说：开皇十七、十八年，皇帝有大灾难，十九年无论如何挨不过。”
隋文帝更加恼怒，对群臣说：“帝王岂能力求，帝王为帝王自有天命。高颎与其子所言，将他自己比成晋帝，这是什么居心？”有人说将高颎斩首。隋文帝有顾忌，说：“去年我杀了虞庆则，今年又斩王世积。如我再诛高颎，人们会议论我的。”便将高颎除名为民。高颎倒处之泰然，了无恨色。
隋炀帝即位，将高颎封为太常卿。随后下诏收集天下的散乐，高颎劝谏说：“此乐早已废弃。现在如收集起来，恐怕那些无知之人舍本琢末，递相传播。”隋炀帝很不悦。高颎又对李懿说：“周宣帝爱音乐，最终却亡国。前车之鉴不远，岂能再复兴旧乐！”
高颎随隋炀帝北巡，突厥主启民可汗来朝。隋炀帝夸耀中原之富，厚贻启民可汗。高颎、贺若弼等都认为如此行事不当。高颎对卿何稠说：“启民可汗对中原虚实及山川险易很熟悉，恐为后患。”又对观王杨雄说：“现朝纲全无。”隋炀帝得悉高颎之言，又恼高颎在平陈之后斩了他所喜爱的张丽华，便以讪谤朝政为名，将高颎诛杀。
高颎进引忠良贤士，以天下为已任。高颎执政近二十年，朝野推服，为隋朝的建立、巩固和发展做出了重大的贡献。
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