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公元前331年春，25岁的马其顿国王亚历山大率领马其顿联军离开攻占不久的埃及，向强大的波斯帝国本土进军。希腊军队一路攻城拔地，势如破竹。9月底，亚历山大的大军进至底格里斯河畔，在尼尼微（今伊拉克摩苏尔）城附近的高米加拉与波斯王大流士三世的军队相遇。
大流士三世此次是倾全国之兵而来，调集了来自20多个民族的20万步兵、4万骑兵、200辆装有弯刀的战车和15头战象，上15员大将统领。而亚历山大只有4万步兵和7千骑兵，且是远道而来。大流士三世本土作战，精心选择了高米加拉作为战场，这里是一片大平原，适合大兵团作战。大流士三世将15头战象和50辆弯刀战车排在中央最前列，后面是十几万主力步兵，左右两翼都是骑兵和战车。为了便于弯刀战车冲击“马其顿”方阵，大流士三世还特意命人将这片平原铲得平平整整。与此相对应，亚历山大在相距波斯军3公里半的地方布阵，将马其顿军摆成了一个“┌─┐”型空心方阵，最中间是重装步兵，左翼是轻装步兵和少量骑兵，右翼全部是重装骑兵。在左右两翼后面又各摆了一支骑兵和轻装步兵，作为预备队，可以向外旋转来加强自己侧翼的兵力，也可以向内旋转以增强自己正面的兵力。这样，面对任何方向的敌军攻击，无论从前面、侧面和后面，都可以加以迎击。
公元前331年10月1日，高米加拉大战开始。亚历山大看出了大流士的作战意图，他下令军队前进，却并不直接进攻，而是向右面斜着移动。眼看马其顿大军就要走出平原进入丘陵地带，这样波斯军队的弯刀战车就将失去作用。大流士三世非常着急，急令左翼的部队赶紧绕过马其顿军的右翼，迫使它停下来。双方的骑兵部队立即展开了激战，波斯军队多，马其顿骑兵冲了几次都被赶回来。亚历山大催动重装骑兵连续发起攻击，波斯军队也把骑兵一队队投入进来，双方的战斗非常惨烈。马其顿军队虽然伤亡惨重，但反而勇气愈增，进攻一次比一次凶猛，其势如排山倒海，终于击退了波斯军。
这时，大流士三世又放出了100辆弯刀战车和15头战象向亚历山大军冲来。亚历山大早有准备，立即从后方放出几十头角上捆着燃火木柴的大公牛，战象怕火，受惊掉头狂奔，反而冲乱了波斯军自己的阵营。马其顿军又向右旋转，同时投枪羽箭齐发，击杀了战车上的许多波斯军兵。当剩下的战车冲入马其顿军阵线后，亚历山大又命军队向左旋转，封闭了出口，那些战车反而全被马其顿军俘虏。
在右翼亚历山大率军奋战的同时，波斯军的右翼也凶猛地攻击马其顿军的左翼，双方展开了一场血战。波斯军队人多势众，屡屡冲破马其顿军的防线。马其顿军的左翼预备队适时旋转出击，有效地阻止了波斯军的突进。这时，由于波斯军两翼的骑兵都已出动，中间的步兵方阵暴露出来，亚历山大立即催动右翼的全部重装骑兵直向大流士三世的中央方阵冲去。马其顿骑兵冲入波斯步兵方阵中，左劈右杀，锐不可挡。而马其顿的重装步兵方阵也举着如林的长矛发动了攻击，波斯军步兵终于抵挡不住，开始混乱。
面对战局逆转，大流士三世惊恐万状，竟然抛弃自己的军队逃离战场。波斯军左翼的骑兵，至此也被马其顿军的勇猛吓破了胆，也跟着逃离战场。马其顿军尾随追击，杀伤颇多。亚历山大追杀一阵后，率部队转而攻击正与马其顿军左翼激战的波斯军右翼，双方进行了长时间的苦战，最后波斯军得知大流士逃走，军心大乱，终于无法支持，全线溃败。马其顿军乘胜追击，直追出了100多里，还是没有追上大流士三世。
高米加拉之战，波斯军损兵十几万，精兵良将尽丧于此役。而马其顿军伤亡只有几千人。亚历山大继续挥军南下，很快攻占了古城巴比伦、波斯都城苏萨和旧都波斯波利斯，大流士三世仓皇逃走。亚历山大纵军洗劫了这3座古城，掳掠了无数的金银财宝。除一部分送回马其顿外，亚历山大一文不取，全赏赐给了浴血出征的将士们。
公元前330年夏，亚历山大率兵北上追寻大流士三世。大流士三世此时已成丧家之犬，走投无路，最后被部下杀死。亚历山大继续向东征讨，连破索格狄亚那（今乌兹别克斯坦一带）、帕提亚（今伊郎高原东北部）、巴克特里亚（今阿富汗），至此，昔日地跨两大洲的波斯帝国灭亡，亚历山大成为西亚和中亚之主。
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