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仔细想来，人类很多伟大的发明何其幸运，就像命中注定的彩蛋。有时候我们不禁会想，如果没有这些彩蛋，人类历史将会怎样？
60年前，当宾夕法尼亚大学病理学系的Peter Nowell教授，第一次在显微镜下观察到费城染色体的时候，他应该很激动，但绝对不会想到这注定是「史诗性地一瞥」，更不会想到这将是开启人类癌症治疗新纪元的一枚神奇的彩蛋。这枚彩蛋将开启一系列的连锁反应，成为肿瘤靶向治疗和个体化治疗的开端。
▲ Peter Nowell教授（图源：宾夕法尼亚大学官网）
回到1960年，费城染色体的发现在当时就具有伟大的意义：这是人类历史上首次为「癌症是一种基因驱动病」找到了确凿的证据。
Peter Nowell教授挖出的这枚彩蛋给后来的科学家照亮了方向。
十年后，芝加哥大学的Janet Rowley博士证明，费城染色体的形成，是由于9号染色体的一部分断裂后附着在22号染色体上。随后，美国国家癌症研究所的Nora Heisterkamp博士发现， 染色体的异位导致了BCR和ABL两个基因的融合。紧接着，加州大学洛杉矶分校的科学家又证明，BCR-ABL融合基因产生了一种新的激酶，正是这种激酶导致了癌细胞增殖。
至此，全球首款癌症小分子靶向药的基础研究大厦已经完成。在此基础上，俄勒冈健康与科学大学的科学家Brian Druker开发出了一代传奇药物伊马替尼，为这座大厦镶上了一颗明珠。
▲ Brian Druker（图源：wiki）
1997年，科学家在研究伊马替尼的作用靶点时发现，除了BCR-ABL之外，伊马替尼还能抑制KIT和PDGFRA的活性。1998年，伊马替尼启动人体试验。也正是这一年，日本大阪大学医学院的科学家在顶级期刊《科学》上发表了一篇论文，他们发现高达95%的胃肠间质瘤（GIST）表达KIT，而KIT的功能获得突变则是GIST发生早期的驱动事件。
这三件事情的神之交汇，给GIST领域带来了一枚彩蛋。让一个发病率只有10~20/100万的罕见癌种，一跃成为癌症靶向治疗最早受益领域之一。
2002年，全球首款小分子靶向药伊马替尼被批准用于晚期GIST的一线治疗。GIST的治疗格局由此改变：80%的患者可以从伊马替尼治疗中获益，患者中位无进展生存期约2年、中位总生存期接近5年，估计的10年总生存率超过20%。
但这并不是故事的结尾。我们知道，在一线接受伊马替尼治疗的患者中，有50%会在2年内发生耐药，有90%会在10年内耐药。此外，还有约14%的患者对伊马替尼存在原发性耐药。尤其是对于携带PDGFRA18号外显子D842V突变的患者，伊马替尼治疗的客观缓解率甚至为0%!
▲ GIST癌细胞（图源：wikimedia.org）
我们现在已经知道，伊马替尼耐药的幕后主要推手是肿瘤的异质性。而这一点，Peter Nowell教授早在40年前就天才般地预料到了。
1976年，Peter Nowell教授在《科学》杂志上发表了一篇具有划时代意义的「思考论文」。基于对肿瘤病人不同阶段癌细胞的仔细观察，Peter Nowell提出一个假想：他认为癌细胞会随着时间的推移进化并积累适应性突变。
在论文中，Peter Nowell定义了克隆进化和肿瘤异质性的概念。他提出，大部分肿瘤起源于单个基因突变的细胞，随着时间的流逝，癌细胞倾向于发生新的突变。如果能够使肿瘤继续生存和生长，这些额外的突变将持续存在并发展。
▲ 图源：wiki
Peter Nowell教授天才般的假想后来被证明是正确的。在今天，攻克耐药性已经成为癌症靶向治疗的头号课题之一。
以GIST为例，伊马替尼耐药之后，虽然有舒尼替尼和瑞戈非尼作为标准二三线治疗药物接棒，但是这两种药物的客观缓解率都徘徊在5%~7%，中位无进展生存期也不超过6个月。除了这两款泛TKI之外，很多抗血管生成抑制剂也尝试在GIST领域一战，但目前还没有收获任何亮眼的数据。
虽然新药研发道阻且长，但就在今年，GIST领域又迎来了两个好消息。FDA先后批准了瑞派替尼 和阿泊替尼两款新药；前者用于GIST的四线治疗，后者适用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。
真正看清一棵树木不容易，要想看清整个森林更是难上加难。
Peter Nowell教授被认为是有能力并且一直试图看清整个森林的科学家。他不仅为人类打开了分子靶向治疗的大门，启发了包括赫赛汀在内的一系列重磅药物的研发；还在免疫治疗领域做出了杰出的贡献。
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