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前 209 年，项梁、项羽在吴地起兵，反抗暴秦。项梁，楚国故将项燕之后，项羽为其侄子。楚国灭亡后，项梁杀人，避于吴地，等到陈胜吴广起义，项梁、项羽杀会稽太守殷通，起兵响应。前 208年初，陈胜败亡，东阳令史陈婴交付兵权，项梁始大，是时，秦嘉已立景驹为楚王，聚兵彭城，以抗项梁，梁以江东子弟率军迎敌，战于胡陵，嘉战死，项梁吞其兵。这时陈胜、吴广已死，章邯率秦兵已入楚地，梁以部将朱鸡石、余樊军领兵迎敌，后余樊君战死，朱鸡石亦被诛死。
刘邦，沛县丰异人，曾为泗水亭长，其好酒色，多以沛县痞人相交，单父人吕公面其相，认为其此后必贵，便以长女吕雉嫁于刘邦， 后生刘盈、鲁元公主。前 209 年，陈胜吴广起兵蕲县，刘邦与沛县掾、主吏萧何、曹参商议反秦，沛县县令发觉其谋，秘令诛萧曹，刘邦引队里应外合，诛杀县令，起兵反秦，且说刘邦引路之人，有樊哙、曹参等。
萧何，沛县掾，刘邦为农民时，多次护佑刘邦，前 208 年刘邦起兵，萧何参与，后管刘邦钱粮；曹参，沛县主吏，从刘邦起沛县，击胡陵、方与，立功无数；樊哙，早年以屠狗为业，与刘邦是老乡，刘邦起兵时，樊哙跟随。再说项梁引军至薛，居巢人范增投奔，范增善计谋，他劝项梁立楚后熊心为王，号楚怀王，接着掌军伐秦，诚邀四方诸侯来投奔，项梁立熊心为王，并以陈婴为丞相，自己自号武信君，领兵反秦，而时刘邦投奔，项梁等西攻雝丘，破秦军，斩杀李斯之子李由，威震四方。
项梁攻濮阳，下定陶，威震诸侯，他必然也会成为秦军的头号敌人，雝丘之战后，秦将章邯率军救援定陶，项梁骄纵，不听宋义之言， 果真中计，楚军大败，项梁负伤，不久殒命，临终时将军队交予了自己的侄儿项羽。且说赵国，自武臣称王后，赵国内乱不断，先是李良因武臣王姊不礼而反赵，而后李良杀武臣、邵骚，控制朝廷，再后张耳、陈余重建赵国，立赵歇为王，起兵剿乱，李良失败，投奔章邯，后被处死。章邯引军攻赵，张耳、赵歇退往巨鹿。章邯以王离、涉间包围巨鹿， 陈余举常山之兵却坐山观斗，张耳派张黡、陈泽向陈余求救，余仅以五千之人来搪塞，张耳大怒，于是两人绝交，后成劲敌。
赵歇深陷巨鹿不能突围，便向列国求救，楚怀王看到求救信后，便与楚将商议救赵。这时项梁已死，楚怀王封吕臣为司徒、吕青为令尹，以分项羽军。救赵事宜刻不容缓，项羽着急，怀王看在眼里，一番角逐之后，怀王以宋义为上将，项羽为次将、范增为末将，领兵救赵，再以刘邦军西攻咸阳，准备灭秦。宋义领兵救赵，多次迟缓，终日饮酒作乐。项羽规劝，其竟不以为然，依旧如此，羽怒，一日进帐斩杀宋义，统领全军，楚军威服。宋义死后，项羽派英布、蒲将军将兵两万率军渡河，抢占船只，然后破船凿斧，烧掉庐帐，持三日之粮，以示必死决心，前207 年，项羽率军直入巨鹿，秦军猝不及防，全军溃败，王离被俘，苏角被杀。楚军以一当十，全军喊杀声不绝入耳，振聋发聩，秦将涉间被楚军乱刀杀死，章邯无奈，只好率司马欣、董翳等投降项羽。羽假收秦军，实则欲想诛除殆尽，章邯降秦后，项羽密令钟离眜、季布坑杀秦国士卒，据悉被杀者二十余万，此种做法与白起如出一辙。
刘邦引兵西向，进攻秦国昌邑，昌邑为秦国守将彭越，楚军久攻不下，刘邦于是绕过昌邑西向高阳，高阳人郦食其投降刘邦，郦食其， 陈留高阳人，轻狂之士，但有贤才。食其狂妄，不礼刘邦，邦爱才心切，毫不在乎，陈留是秦朝屯粮之处，食其早知，故献策袭击陈留， 刘邦喜，攻下陈留。陈留破后，刘邦又转头进攻白马，路遇秦军杨熊部，一阵激战， 秦军溃逃。南阳郡守陈恢闻刘邦攻下白马、宛城，便举城投降。就在刘邦率军西进时，秦朝内部上层却在忙于屠杀，赵高欺君罔上，它先是除掉了丞相李斯，接着又以指鹿为马之策除掉所有反对自己的大臣，独揽朝政。刘邦攻下武关之后，赵高有了弑杀二世的准备， 他命自己的心腹阎乐、赵成等弑杀二世，又立子婴为帝，子婴不肯屈服，以诈谋高，赵高果然上当，后被刺杀，夷其三族。前 206 年，刘邦先于各诸侯到达霸上，秦朝末代皇帝子婴素车白马、系道两旁，欢迎汉军，子婴将玉玺交予刘邦，秦朝灭亡。
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