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公元221年7月，刘备在登基称帝之后，为给关羽报仇，发兵三万，再加上沙摩柯的蛮夷军队，总计五万余人，水陆并进，浩浩荡荡向东吴杀来，其间刘备大军一路势如破竹。孙权求和向刘备求和不成，令陆逊为大都督，统领五万兵马抵御刘备的进攻。陆逊见蜀军势头正盛，于是坚守不出，消磨蜀军锐气，打消蜀军企图速战速决的企图。相持半年之后，正值盛夏，酷暑难耐，蜀军士气逐渐低落，为了避暑，刘备下令大军在深山密林里扎寨，连营百余里。陆逊见状上书孙权后，派兵火烧连营，四面围攻，攻破蜀军营寨四十余座，蜀军溃不成军，死伤无数，刘备趁夜突围，再众将士拼死保护之下，摆脱追兵，逃往白帝城。次年四月，刘备一病不起，在白帝城去世。
夷陵之战给蜀国造成了难以估量的损失，主要体现在以下几个方面：
一、兵力及物资损失惨重，此战之后，刘备大军几乎全军覆没。刘备在出征前，除了留下丞相诸葛亮保太子刘禅留守两川，以及魏延守卫汉中，几乎将自己所能带上的全部家底来讨伐东吴。另外，在败退途中，大量粮草物资被丢弃，刘备还曾下令将士将铠甲脱下来，点火焚烧，阻塞道路，以抵御东吴的追兵。《三国志陆逊传》记载道：“其舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下。”以当时的生产力，这些物资的大量损失，对于当时实力最弱的蜀国来说是惨重的。刘备病逝后，诸葛亮花了五年的时间休养生息，才让蜀国恢复元气，有能力对外出兵。
二、大量军事人才以及战将战死。在刘备入川的过程中，军事“凤雏”庞统战死，争夺汉中时，吴兰和雷铜战死，刘备称汉中王后，关羽和张飞先后遇害，黄忠、马超、法正、刘巴先后病故。夷陵之战后，名将张南、冯习、傅彤、程畿死于乱军之中，还有马谡的哥哥马良也在乱军之中遇害，他曾被赞为“马氏五常，白眉最良”。另外，刘备曾派镇北将军黄权驻守江北，以防止魏国的进攻，他曾力劝刘备不要轻易出兵，刘备兵败后，黄权被吴军堵住退路，无奈之下，他只得投降魏国。杜路、刘宁也被迫投降东吴。“五虎上将”只剩赵云一人。
三、关羽大意失荆州后，刘备希望此战能夺回荆州，但是夷陵之战的惨败，使刘备彻底失去夺回荆州的希望。荆州自古就是兵家的必争之地，由于东汉末年常年战乱，而当时的荆州总体来说局势比较稳定，许多人才来到荆州避难。刘备曾长期占据荆州，刘备的许多谋士及将领都来自此地，如诸葛亮、庞统、黄忠、魏延、马良、马谡、伊籍、傅巽、蒯越、蒯良、王粲等人，可谓刘备的人才库。相比之下，当时巴蜀地区地势险要，蜀道难，难于上青天，这大大限制了人才的流入。因此，丢失荆州之后，蜀国的人才出现明显的匮乏。
终上所述，夷陵之战成为蜀国由盛到衰的转折点，从此之后，蜀国国力日渐衰弱，这也为蜀国日后的灭亡埋下了伏笔。
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