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董卓骨子里也和历史上其他权臣一样，不过欲借废立以增加自己的威权。于是他废黜少帝刘辩，立陈留王刘协为帝，并自任太尉领前将军事，更封为郿侯。随后鸩杀了何太后，成为汉室实际控制人，担任相国。他在洛阳实行恐怖统治，纵容士兵奸淫掳掠，连皇族、公主、宫人也不能幸免，以致人心惶惶，内外官僚朝不保夕。百姓对他恨之入骨，也激起各地群雄的痛恨。
初平元年（190年），函谷关以东的各州、郡全都起兵讨伐董卓，推举勃海太守袁绍为盟主。袁绍自称车骑将军，诸将全都被临时授予官号。袁绍与河内郡太守王匡驻军河内，冀州牧韩馥留守邺城，供应军粮。豫州刺史孔伷驻军颖川，兖州刺史刘岱、陈留郡太守张邈、张邈的弟弟广陵郡太守张超、东郡太守桥瑁、山阳郡太守袁遗、济北国相鲍信和曹操都驻军酸枣，后将军袁术驻军鲁阳。各路军马都有数万人，组成关东联军。
董卓认为关东联军声势浩大，打算把京都由洛阳迁到长安进行躲避。大臣们都不愿意，但没有人敢说。董卓既怨自己封拜的东方州郡官吏背叛自己，又因大臣反对迁都，十分恼怒，乃杀原来替袁绍等人说话的伍琼、周毖，并免去杨彪、黄琬的三公职位，还征召屯兵扶风的左将军皇甫嵩回朝，以防他配合关东联军夹击自己。
初平元年（190年）二月，董卓强令汉献帝及群臣西行，洛阳城内外人民数百万口被迫西迁，路上被董卓军车骑践踏，加以饥病交迫，死亡相继，积尸满路。董卓自己留镇洛阳毕圭苑内，纵火焚烧洛阳二百里内的宫庙、宫府、居家；又令吕布发掘诸帝及公卿陵墓，取其珍宝；还遣将四出虏掠：使东汉近二百年来在洛阳的建筑文物毁灭殆尽。
董卓西归以前，他已自为太师，官位居诸王之上。他到长安，公卿迎拜，董卓不还礼。董卓所乘车装饰极为华丽，同于天子御驾。董卓以弟董旻为左将军，封鄠侯；兄子董璜为侍中、中军校尉，分别统率军队，董卓的宗族亲戚，盘居要津，董卓侍妾怀抱中子亦封侯，未及笄的孙女，则封邑君。董卓府第在长安城东坚固营垒中，尚书以下官员处理政务都要到卓府请示。董卓在郿县修建了与长安城等高的坞，号称“万岁坞”，多积粮谷于内，够三十年食。董卓自言：“事成，雄据天下；不成，守此足以毕老。”
董卓残忍嗜杀的习性，至此也充分暴露出来，大臣讲话稍不合意，即遭诛戮。被俘虏的关东士兵和被捕获的关西人民更遭到惨不忍睹的折磨与屠戮。因之众叛亲离，人心惶惶。当时朝中大臣受董卓倚重的是王允。献帝西迁后，董卓留镇洛阳期间，朝政全由王允主持。王允对董卓佯为尊重，得其信任，汉献帝及大臣也靠王允佑护，得以粗安。
董卓部下将领言语稍有差错，就被当场处死，致使人人自危。董卓常常让吕布做自己的随从侍卫，对他十分宠信，发誓说情同父子。但是董卓曾经为了一件不合自己心意的小事，拔出手戟掷向吕布。吕布避开手戟，又和颜悦色地向董卓道歉，董卓才息怒作罢。吕布从此暗中怨恨董卓。于是王允借机将诛杀董卓的计划告诉吕布，并让他做内应，吕布于是应允。
初平三年（192年）四月，汉献帝患病初愈，在未央殿大会朝中百官。董卓身穿朝服，乘车入朝。从军营到皇宫的道路两侧警卫密布，左侧是步兵，右侧是骑兵，戒备森严，由吕布等在前后侍卫。王允命士孙瑞自己书写诏书交给吕布。吕布让同郡人、骑都尉李肃与勇士秦谊、陈卫等十余人冒充卫士，身穿卫士的服装，埋伏在北掖门等待董卓。董卓一进门，李肃举戟刺去，董卓内穿铁甲，未能刺入，只伤了他的手臂，跌到车下。董卓回头大喊：“吕布何在？”吕布说：“有诏讨贼臣！”董卓大骂说：“庸狗，敢如是邪！”吕布手持铁矛应声将他刺死，并让士兵砍下他的头颅。主簿田仪及董卓的奴仆扑到董卓的尸前，又被吕布杀死，共杀了三个人。吕布随即从怀中取出诏书，向官兵们宣告：“诏讨卓尔，余皆不问。”官兵们听后都立正不动，高呼万岁。
董卓已死，百姓大街上唱歌跳舞，以示庆祝。长安城中的士人、妇女卖掉珠宝首饰及衣服，用来买酒买肉，互相庆贺，街市拥挤得水泄不通。董卓的弟弟董璜以及留在郿坞的董氏家族老幼，都被他们的部下用刀砍死，或用箭射死。郿坞中藏有黄金二三万斤，白银八九万斤，绫罗绸缎、奇珍异宝堆积如山。董卓的尸体被拖到市中示众。
董卓之乱造成了东汉末年政权的极度混乱，加速和促进了东汉政权的灭亡，给国家和社会的稳定带来了巨大的破坏。经过这场动乱，关中地区二三年“无复人迹”，社会生产遭到严重摧残。董卓的暴政引发的诸侯讨伐，为群雄割据局势打下了基础，成为东汉末年军阀混战局面的开端。董卓死后，关东联盟解体，群雄混战颠覆、肢解了东汉帝国，衰微的汉献帝朝廷只是曹操统一北方的工具和幌子。此后，汉室更加衰微，最终倾覆。
初平三年（192年）六月，董卓部将李傕、郭汜听从谋士贾诩的建议率兵攻入长安，赶走吕布，杀死王允，大肆报复，吏民死者万余人。随后李傕劫持献帝，郭汜扣留公卿大臣。最后献帝被迫逃出长安，流离失所，最终投靠曹操，汉室从此名存实亡。
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