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BioArt按
李海涛教授近几年来运用生物物理学手段在表观遗传学领域取得了一些列优秀的成果，上周还在亚洲冷泉港表观会议上做了报告。李教授最近的一些列文章基本都是与David Allis教授合作完成的（去年David第一次来中国，海涛老师全程陪同，^ ^），其实他们之间的合作早在李老师在美国做博后期间（博后导师为美国科学院院士、斯隆—凯特林癌症研究所Dinshaw J. Patel教授，Dinshaw一年平均CNS正刊2 3篇）就开始合作了。其实，同行们都知道，Dinshaw 长期是表观结构领域的泰山北斗，有很多重要的参与表观遗传和RNA调控的蛋白无论动植物来源都是在他实验室解析完成的，做功能研究的表观大牛基本都找他实验室合作解析某些重要蛋白的结构（如：David Allis、Bob Roeader、Yang Shi、Steve、Or Gozani等），从Dinshaw实验室也走出了不少优秀的华人PI，李海涛教授就是杰出的代表之一，另外生物物理所的叶克穷研究员、复旦大学的麻锦彪教授（中组部首批青年千人计划）和中科院植物逆境生物学中心的杜嘉木研究员（青年千人）也非常优秀。小编有幸在2012年听过一回Dinshaw J. Patel教授的报告，当时在场的还有施一公教授（曾在斯隆—凯特林癌症研究所做过博后）和施扬教授，小编虽然当时对结构生物学很白痴（其实现在一样白痴），但是大师风范还是能领略到的，^ ^。
印度裔美国科学家Dinshaw J. Patel教授
Dinshaw J. Patel与David Allis（风云聚会，谁与争锋）
说明：本文由药明康德授权BioArt转载。
李海涛教授2015年药明康德生命化学研究奖“学者奖”得主，分子生物物理学博士，清华大学医学院基础医学系教授，副系主任。李海涛教授主要通过结构生物学、生物化学、细胞生物学等手段系统研究表观遗传调控的分子结构机理。在阐明与白血病，癌症等疾病密切相关的 “组蛋白密码”识别与调控等方面取得了一系列原创性成果，目前已在包括Nature、Cell在内的国际权威期刊发表学术论文、综述或图书章节50余篇，先后获得教育部长江计划青年学者、第十七届茅以升北京青年科技奖、清华大学学术新人、教育部新世纪优秀人才等奖项。
▎药明康德/文
在纽约约克大道的两旁，美国斯隆 凯特琳癌症研究中心与美国洛克菲勒大学隔路相望。这座世界上历史最悠久、规模最大的私立癌症中心与世界著名的生物医学教育研究中心里的科学家们得益于得天独厚的地理优势，在多学科的前沿研究上展开了密切的合作。
李海涛教授是当时美国斯隆 凯特琳癌症研究中心的科学家之一。2003年，他到美国斯隆 凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）美国科学院院士Dinshaw J. Patel实验室从事结构生物学博士后研究。同年，表观遗传学先驱、2015年度生命科学突破奖获得者、美国科学院院士C. David Allis教授也刚刚加盟洛克菲勒大学。两位院士实验室立足表观遗传学和结构生物学的交叉前沿展开合作，这开启了李海涛教授在组蛋白修饰调控领域的研究生涯。
13年后，已是国内著名组蛋白修饰调控研究专家、清华大学终身教授的李海涛回忆起那段珍贵的时光，依然万分感慨：怀着对科学探索的执着，在正确的时间遇到了正确的领路人，由此引导了他的研究生涯发展。
动力源自心底的兴趣
李海涛教授对生物学的兴趣是从初中时代开始的，他先对物理产生强烈的好奇，接触到生物学时，便由对物理的哲学思考延伸到对生物现象的探究，他强烈地想要了解生命这种特殊的现象是如何产生的，为什么同样的物种会有不同的外观表型。
上大学时他选择报考了山东大学微生物学系，临近毕业时，他接触到结构生物学，这在当时还是较为冷门和有挑战性的一门学科，在国际上也是刚刚兴起。源于从分子层面理解生命的渴望，李海涛教授决定做一个较大的研究领域切换：从微生物转到生物物理，到中科院生物物理研究所攻读硕 博连读研究生，在常文瑞和梁栋材两位院士指导下通过功能导向的蛋白质结构研究了解生命的分子设计原理。
2003年博士毕业后，李海涛教授到美国斯隆 凯特琳癌症研究中心从事博士后研究，开展了癌症相关因子的结构解析工作。也就是从这个时候开始，他接触到表观遗传学，尤其是与组蛋白修饰识别相关的研究内容，也结识了文章开头提到的表观遗传学领域的领路人C. David Allis教授，与他一起开展“结构 功能”一体的合作研究。
▲李海涛教授右携实验室成员李元元博士中访问洛克菲勒大学David Allis教授左
2008年，施一公教授从普林斯顿回到清华大学组建结构生物学中心，吸引了一批年轻科学家加盟，扩充了我国在生物科学与生命医学方面的研究力量。李海涛教授是受到感召早期回国的青年科学家之一，他于2010年1月正式入职清华大学医学院，面向人类疾病与健康，继续从事表观遗传因子的结构生物学研究。六年间，他的实验室成果斐然，在包括《自然》、《细胞》在内的国际权威学术期刊发表论文或综述二十余篇，受邀为两部表观遗传学图书专著撰写章节。因为在“组蛋白修饰及其意义”方面的出色成绩，李海涛教授荣获2015年度药明康德生命化学研究奖学者奖，并于2016年1月获得清华大学终身教授职位。
揭秘组蛋白密码
表观遗传学是近年来新兴起的一门学科，虽然在国内起步较晚，但是随着我国各项人才计划的开展和国家经费的大量支持和投入，我国在表观遗传研究领域的实力逐渐提升，学科发展飞速。表观遗传学涉猎面广泛，几乎触及到现代生命医学的各个角落。在包括清华大学医学院在内的多家科研单位和医院的共同努力下，我国科学家取得了许多世界领先的重要成果和突破，在国际上表观遗传学领域占据了很重要的一席。
李海涛教授主要着眼于组蛋白修饰及意义的研究。组蛋白是染色体的结构蛋白，DNA缠绕组蛋白共同形成了核小体，核小体进一步包装成为包含DNA、蛋白质和RNA的染色质，染色质通过受控的基因表达实现健康的细胞增殖和分化。
组蛋白修饰可以通过招募下游效应因子等方式改变染色质的疏松或凝集状态，进而调控遗传信息在染色质层面的解读。同时，这些修饰之间还存在协同、互斥、甚至是级联效应，可以通过一种多价联合机制实现精密的基因调控，更为灵活地影响染色质的结构与功能。
组蛋白修饰如乙酰化和甲基化对于染色质性能至关重要，这些修饰参与异染色质形成、基因印记、X染色体失活和转录调控等多种生理过程，在基因表达调控、细胞命运决定，以及肿瘤发生发展等过程中起着重要的作用。目前已经鉴定出的单一组蛋白修饰类型已经超过400多种，考虑到修饰组合，组蛋白修饰的基因调控潜力巨大。因此，组蛋白翻译后修饰，被认为是构成一类超越基因序列的“组蛋白密码”，控制着遗传信息的解读。
组蛋白乙酰化就是最早一类被研究的“密码”，有了这种“密码”就像是有了条形码，科学家们建立了一种重要的工作模型，即乙酰化组蛋白可以被特定“阅读器”结构域所识别，从而招募染色质调控因子到特定区域，协同完成基因表达调控。
历经十余年的科学探索和积累，李海涛教授与合作者们协同攻关，破译了一个又一个组蛋白修饰密码，阐明了包括PHD锌指、ADD锌指、Bromo、PWWP、Tudor、MBT、WD40、BAH、YEATS等在内一系列“阅读器”结构域特异识别并解读组蛋白修饰的分子机制，揭示出数种新型组蛋白修饰交叉会话机制。这些工作对于建立组蛋白修饰和人类健康与疾病之间的关联有着重要意义。
▲李海涛教授团队于2016年4月在《细胞》子刊发文：首次发现组蛋白巴豆酰化阅读器
小修饰的大意义
通过分子机制研究来阐明病因是组蛋白修饰研究的一个重要应用。研究发现，众多癌症、白血病、智力发育迟滞等多种疾病都与组蛋白修饰异常密切相关。
“近年来的研究发现，除了表观遗传因子异常会导致疾病的发生外，组蛋白本身的突变也会引起疾病的发生，这种突变的组蛋白称为致癌组蛋白，这也是当前很热的研究领域。”李海涛教授补充道。
对组蛋白修饰的研究除了阐明病因外，更重要的是为药物研发提供新的靶点。李海涛教授介绍，目前表观遗传因子靶点是目前各大药厂争相涉猎和开发新药的一个重要领域。以组蛋白去乙酰化酶（HDAC）为例，其有HDAC1 11等多个亚型，能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基，从而使组蛋白与DNA紧密结合，阻止DNA的转录。西达本胺就是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。
展望未来领域发展，李海涛教授感慨道：“在后基因组与大数据时代，深度测序和结构生物学赋予了生命科学研究无与伦比的广度和深度，而以CRISPR/Cas9为代表的新一代基因组编辑技术也赋予了生命科学研究充足的灵活性；这一切使得科学家们除了更深刻的揭示生命奥秘外，还能设计和操纵生命，生命科学较以往充满更多的突破机遇。小修饰里蕴含着大意义，在精准医疗大背景下的组蛋白修饰研究领域，科学家们也有望通过对特定基因的改造或功能调节，以干预疾病的发展过程达到治疗疾病的目的。”
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