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刘备为了夺回荆州，替关羽报仇，于２２１年（魏文帝黄初二年）６月，决定举兵进攻孙权。当时，蜀将赵云劝刘备说，篡夺国家的是曹操，如果能出兵灭掉魏国，孙权自会屈服，伐吴不是上策。当时，很多大臣向刘备劝谏，刘备一律不听。
２２１年７月，刘备亲自统帅全国之兵向东吴进发。孙权即命令陆逊为大都督，率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓诸将领兵五万，迎击蜀军。
战争开始时，蜀国前军大将吴班、冯习率四万大军，在巫地（今四川巫山）打了一次胜仗，占领了秭归（今湖北秭归）。２２２年１月，刘备也到达了秭归。他一面派人拉拢当地少数民族首领来帮助蜀国攻打吴国；一面放弃战船登陆，统领大军翻山越岭，深入吴国腹地达五、六百里，驻军猇（ｘｉａｏ）亭（今湖北宜都北）。
当时，吴国的将领都主张立刻迎战。陆逊认为，刘备倾全国之兵沿江东下，士气正盛，而且据高固守险要，不可能很快攻破他，万一东吴失利，就要影响大局。在强敌面前，应该从多方面考虑攻击敌人的策略，观察敌情变化，待机破敌。好在刘备是沿山行军，兵力施展不开，如果这里是平原，就危险了。因此，他向诸将说，“只有刘备自己弄得精疲力竭的时候，才可反击。”吴国将领不了解陆逊的作战意图，还以为他惧怕敌人，都心怀不满。５月，刘备从巫峡建平起至彝陵（今湖北宜昌）七百里之间，共设立几十个大营，任命冯习为大都督、张南为前部都督，心要与吴军决战。但是，陆逊毫不动摇，严令诸将坚守阵地，不许与蜀军交锋。
从１月到６月，蜀、吴双方相持不下。蜀军求战不能，退兵又不甘心，加上天气开始炎热，刘备只好把部队移驻到沿山树林茂密的地方，以避暑热，准备秋后再进攻。
刘备的军队进入树林扎营之后，陆逊觉得破蜀的时机已经成熟，便上书向孙权说，“彝陵这个要害地方，是我们的重要关口，易于攻取，也易于失守。一旦失去彝陵，不仅是失去一个郡，就连荆州也难保住。开始我顾虑刘备水陆大军齐头并进，那样，我们势必要分兵抵抗。现在他弃舟登陆，又在七百里之内处处扎营，分散了兵力。看来，刘备的部署再不会有变化，请您放心好了。”接着，就下令向蜀军反击。他的将领们奇怪地问，“进攻刘备应在他刚进入吴境、脚跟尚未站稳之时。今蜀军已深入吴地五、六百里，双方相持七、八个月，许多战略要点又都被蜀军占领，在这种情况下进行反击，没有什么好处。”陆逊解释说，“刘备是个狡猾的敌人，他经历的战事很多。蜀军开始集结时，部署一定很周密，我们不可和他交战。现在，蜀军在吴境内停留时间长了，又没有得到什么便宜，士兵已经疲惫，军心已经沮，消灭强敌正在今日。”于是，他先派一小股部队进攻蜀军一个大营，作为试探。这一仗虽然打败了，可是陆逊却很有把握地说，“我已经找到了破敌的办法。”
接着，陆逊让每个士卒各持一把茅草，当接近蜀营时，就用茅草顺风点火。刹时间，风助火势，火借风威，蜀军四十多座营寨变成一片火海。吴军乘势全线出击，蜀军大败。在混战中，蜀将张南、冯习被杀，杜路、刘宁投降。刘备逃上马鞍山（今湖北宜昌马鞍山），结果被吴军围困，多亏他依靠沿途驿站把辎重、军械、铠甲烧着，挡在山路隘口，才挡住了吴军的追兵，逃到白帝城（今四川奉节）。这一仗，蜀军的战船和军用物资损失殆尽，蜀军尸体在长江里顺流而下，几乎把江水都堵塞了。刘备逃到白帝城，一病不起，２２３年（魏文帝黄初四年）把孩子托孤于诸葛亮后死去。
彝陵之战以后，陆逊又破魏国扬州牧曹休于石亭（今安徽怀宁、桐城之间），官至丞相。２４５年（魏齐王正始六年）死，时年六十三岁。
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