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作者 | 智银资本
多肽一般指由3-50个α-氨基酸脱水缩合形成的一类化合物，根据来源的不同，可大体分为三类，分别是提取多肽，化学合成多肽（艾塞那肽）和基因重组多肽（利拉鲁肽）。多肽药物的优点是成药性强、活性高，特异性好，毒性反应相对较弱，不易蓄积，药物交叉反应少等，多肽药物具有生物活性高，特异性强，副作用小的优点，2015年全球多肽药物销售总额达220亿美元，是增长最快的药物领域之一。近几年全球上市的多肽超级品种有索玛鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、亮丙瑞林、特立帕肽……而索玛鲁肽更是凭凭刷屏医药人的朋友圈，多肽药企集中递交科创板申请，近期成都圣诺生物和诺泰澳赛诺生物这两家多肽药企递交科创板申请书。
图表：近期提交上市申请的多肽公司
资料来源：智银资本
多肽是CDMO立项的优质标的
CDMO立项的选择多肽作为研发立项，是个非常不错的选择。从生产难度来排序:小分子<多肽<抗体;从专利突破难度来排序:抗体<多肽<小分子;从仿制药的难度来排序:小分子<抗体<多肽。因此综合来看，从多肽的研发难度，生产难度，专利突破难度综合来看，多肽药物都是CDMO立项的优秀标的。
此外，多肽药物是一个庞大的家族，目前处在研发阶段的多肽药物成百上千，开发领域也延伸到各个适应症，常见的领域有抗感染、抗肿瘤、生理调节、疼痛、心衰、骨质疏松、糖尿病、疫苗等，每种多肽药物的合成方法和路线千差万别，这也就给众多多肽类的CDMO公司的发展提供广阔的机会。
多肽的生产——难以突破的技术壁垒
以亮丙瑞林为例，最早的原研产品在1994年美国上市，2002年缓释制剂上市，专利期很早就到了，但丝毫不影响其销售额。2000年，武田公司的亮丙瑞林进入中国，商品名为“抑那通”。该药在中国无专利，但目前国内仅有2家企业的仿制药获批上市，由此可见多肽类药物研制技术壁垒之高。
多肽的生产主要有化学合成法和酶促法，从合成到纯化、从纯化都制剂都是需要我们突破的壁垒，而且这些壁垒不只是技术与质量的攻关，还包括成本的控制；其中化学合成被认为是用于多肽生产的一种常规且使用最广泛的技术，但是缺乏特异性和环境负担加重风险将阻碍化学多肽合成的发展；这推动了酶促技术用于多肽合成，但该技术的缺点是生产效率较低、生物催化剂较为昂贵以及缺乏验证方案，给多肽生产带来挑战。
化学合成法分为液相多肽合成(LPPS)和固相多肽合成(SPPS)，其中LPPS是反应在溶液中进行，使用被保护的氨基酸，每一次偶联和去保护后需要从溶液中分离。SPPS在不能溶解的聚脂上合成多肽链，每一次去保护后被保护的氨基酸被一个一个的添加到树脂上不需要中间的分离步骤。在树脂上合成了需要的长度后，将多肽切割下来并通过色谱层析纯化。对于生产特定的多肽也有可能混合使用液相合成和固相合成这两种方法。
经过多年的研究与发展，现普遍采用固相合成法，既克服了液相合成的费时和烦琐，又降低了由操作带来的损失。最大的优点是合成中所有的纯化步骤均以简单的冲洗和过滤完成，大大减轻了提纯的难度，具有方便快捷、操作简单和产率高的优势，使其成为多肽化学合成的首选方法，其特点是：1）自动化程度高，在一台自动合成仪基本就能完成产品生产。2）反应基本为常温常压，安全性较高。3）生产需要使用到乙腈等甲类溶剂，所以合成工段防火类别为甲类，纯化工段根据不同工艺，有的也需要按照甲类设计。
由此可见，对于高纯度药物应用短链多肽(<15个氨基酸)用液相合成更经济，所以通常用液相多肽合成的方法大规模的合成这种多肽。尽管液相多肽合成需要很多步骤，液相比固相多肽合成技术能够更经济的生产产品规模比较大的多肽。然而由于工艺的复杂性，液相合成并不是长肽的可行性选择。
用生物酶催化蛋白质的方法称为酶法，是合成长肽的优先选择，生物酶降解法利用生物酶技术，通过酶解、降解、水解蛋白质，获得多肽，分子量分布在200-1000Da之间。酶法工艺具有工艺简单、投资小，肽产品质量稳定、活性高、含量高、口感好的特点。在酶法生产过程中，酶解液成分复杂，除多肽外，还含有大分子蛋白、酶、灰分等杂质，要获得纯度较高的产品，需要通过分离方法将杂质尽可能的去除，富集多肽，最后喷雾干燥做成纯度较高的干粉成品。
图表：酶促法生产多肽示意图
资料来源：智银资本
多肽产业的下一个时代——聚焦未来多肽产业的发展
多肽药物以慢病治疗为主，目前，国际上的多肽药物主要分布在7大疾病治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中罕见病、肿瘤和糖尿病是拉动多肽药物市场的“三驾马车”，其余四个领域也不乏重磅品种上市，代表性品种包括利拉鲁肽、度拉糖肽、索玛鲁肽、亮丙瑞林、特立帕肽、奥曲肽、艾塞那肽等。根据IQVIA的数据，2007年，全球多肽药物制剂市场规模约为123.9亿美元，到2017年已增至340.5亿美元，年均复合增长率达11%。
图表：全球多肽药物制剂市场规模
资料来源：智银资本
从上市品种来看，我国多肽药物市场的产品结构与国际成熟市场差异显著。目前，国内销售额较大的多肽药物主要是抗肿瘤和免疫调节类产品，而在欧美发达国家，肿瘤、糖尿病、罕见病是拉动多肽药物市场的“三架马车”，销售额较大的品种均为有着明确临床获益的治疗性药物，例如降糖药利拉鲁肽及度拉糖肽、抗肿瘤药亮丙瑞林及戈舍瑞林、抗骨质疏松药特立帕肽、治疗复发性多发性硬化症的格拉替雷等。与发达国家相比，我国治疗糖尿病、罕见病等疾病的多肽药物市场份额还相对较少，尚有巨大增长空间。
近年来，随着我国医药行业整体实力不断提升，国内多肽药物行业也取得了长足的发展。在仿制药方面，在利拉鲁肽等全球重磅多肽药物的专利保护期陆续到期后，国内多家企业已开始投入大量资源进行仿制研究，并已有企业向国家药监局申报生产。
多肽产业快速发展——专业化多肽CDMO公司
目前我国已成为多肽原料药出口大国，占全球多肽原料药市场的30%以上。包括圣诺公司、翰宇药业、中肽生化等多肽企业通过取得cGMP认证和DMF文件进军欧美市场，同时大力发展其他市场，竞争能力不断增强。
翰宇药业
深圳翰宇药业股份有限公司成立于2003年4月，是专业从事多肽药物研发、生产和销售的“国家高新技术企业”。公司于2011年在深圳证券交易所上市。
公司主营产品包括注射用生长抑素、注射用特利加压素、去氨加压素注射液、注射用胸腺法新、注射用胸腺五肽等产品。作为中国多肽药物研发和生产领军企业，翰宇药业拥有22个多肽制剂批准文号、9个新药证书和17个临床批件，是国内拥有多肽药物品种最多的企业之一。
中肽生化
中肽生化有限公司成立于2001年，总部位于浙江杭州，致力于多肽类新药和仿制药的原料药研发、申报及大规模商业化生产，中肽提供多种药物原料专利的合同定制生产;生产严格按照cGMP标准，符合美国药典(USP)和欧洲药典(EP)法规要求。主要产品有醋酸亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、醋酸艾塞那肽、醋酸特利加压素、醋酸地加瑞克、醋酸布舍瑞林等原料药产品。
成都圣诺生物科技股份有限公司
成都圣诺生物科技股份有限公司成立于2001年7月，是国内一流的专业化多肽类药物和产品开发、技术转让、技术服务和规模化生产、出口的多肽药物产业园区。主要产品有醋酸奥曲肽注射液、注射用胸腺五肽；原料药产品有比伐芦定、依替巴肽、利拉鲁肽、艾替班特以及奥曲肽。
江苏诺泰澳赛诺生物制药公司
江苏诺泰澳赛诺生物制药公司是一家聚焦多肽药物及小分子化药进行自主研发与定制研发生产相结合的生物医药企业。公司依托技术创新，构建了从高级医药中间体、原料药到制剂的全产业链，积极在高端定制、仿制药和创新药领域进行研发布局。利拉鲁肽、艾博韦泰等长链修饰多肽药物利用基于精准高效的制剂给药技术平台，公司自主开发了多个技术壁垒相对较高，国内尚未有仿制药获批或获批家数相对较少的制剂品种，其中公司的注射用胸腺法新已取得注册批件，依替巴肽注射液、苯甲酸阿格列汀片正在国家药监局审评审批。
浙江湃肽生物有限公司
浙江湃肽生物有限公司成立于2015年7月，目前已经拿到药品生产许可证，获得“国家高新技术企业”称号，主营药物肽、美容肽、客户肽业务；建有1万余平方米面积的符合cGMP/FDA标准的厂房，具有年产多肽原料药200KG的生产能力，可满足规模化药用多肽生产，根据生产需求，可扩展二期厂房近80亩。能够生产、销售、研发多肽类系列产品原料药(醋酸催产素、醋酸格拉替雷、特利加压素、胸腺五肽、醋酸亮丙瑞林、利拉鲁肽、比伐卢定、醋酸卡贝缩宫素、醋酸艾塞那肽)及医药中间体,提供技术服务及成果转让;同时杭州湃肽还占据了全国80%的美容肽市场。
小结
我国目前创新药研发热度与日俱增，医药投资也在蓬勃发展，多肽合成技术和多肽药物设计理论的成熟将增强我国多肽创新药研发的国际竞争力，同时也将持续推进多肽CDMO行业的快速发展。
参考资料：
[1]周彬彬.功能性多肽的设计、合成及其应用研究[D].中南大学,2013.
[2]胡玉玺,韩天娇,胡延臣.多肽类仿制药研发和一致性评价的考虑[J].中国新药杂志,2020,29(08):875-880.
[3]陈方超.多肽合成车间工程设计[J].化工设计通讯,2020,46(03):205-206.
[4]多肽药物:投资中的长坡和厚雪.智银资本.
[5]葛畅,蒋玲.多肽类药物的应用现状分析[J].临床医药文献电子杂志,2020,7(32):188.
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