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科学游子——1996年诺贝尔生理学或医学奖获得者Zinkernagel的故事 Zinkernagel1944年出生于瑞士巴塞尔附近的乡下Riehen，爷爷是巴塞尔大学德国文学教授，父亲是名生物学家，母亲是名生物学实验室的技术员。他有一个哥哥是名建筑师，有一个妹妹继承了母亲的职业。 Zinkernagel他起初想成为一名临床医生，在巴塞尔大学的医学院拿到了医学博士学位（这个学位可能类似于我国的五年制医学学士学位）。毕业后他申请到非洲研究麻风病，但是被WHO拒绝了，谁会雇佣一名刚刚毕业的学生参加这么危险的医疗活动呢？后来，Zinkernagel到了巴塞尔的一家医院当外科大夫，但是他很快就对这个职务失去了兴趣。Zinkernagel考入了苏黎世大学（培养了9名诺贝尔获奖人）攻读实验医学，在课程和工作之余——此时他依然是一名外科大夫——他到巴塞尔大学解剖研究所研究长骨骨骺毛细血管的生长。请注意，Zinkernagel此时同时在干三件事情：当外科医生、在一所大学读研及在另一所大学做科研，真是一个精力充沛的小伙子！1970年结束了在苏黎世大学的学习后，Zinkernagel又跑到洛桑大学去研究免疫学，这是他第一个博士后工作，他彻底放弃了外科医生的工作。在那里他学会了如何用同位素的方法检测细胞受损情况——一个对他获奖至关重要的实验方法。这个方法的原理很简单：先让细胞吸收同位素，然后使用一种方法攻击细胞，再使用一种滤器将细胞过滤掉，如果细胞受损，同位素会从细胞内跑到滤液中，从而测定滤液中的同位素含量可以估计细胞受损的情况。当然原理简单，操作起来就不那么容易了。 1972年在洛桑的研究结束了，Zinkernagel环顾四周却发现很难找到一个适合自己的工作，而此时他的第二个孩子已经出生了，经济收入就成为了一个非常迫切而严重的问题。他决定发挥特长再去找一个博士后的岗位。Zinkernagel向欧洲各个实验室发去了求职信，但是没有一个回复。无奈之下，Zinkernagel硬着头皮去找自己在洛桑大学的指导老师Isliker教授。Isliker看到自己实验室出来的博士后找不到工作，自然也很着急，情急之下想起了澳大利亚国立大学Curtin医学院的Ada教授，这位Ada教授曾经和Isliker在里昂的国际抗癌研究所一起进修过。几个电话来去，Isliker教授把Zinkernagel叫来说：小Z，现在Curtin医学院有一个博士后的位子，但是没有工资，你去不去？Zinkernagel都要哭出来了，没有工资去什么呀！Isliker笑嘻嘻地说，没关系，Curtin不发你工资，我们来发。原来Isliker 早就联系好了瑞士生物化学博士后基金会，这个基金会同意提供一共64000瑞士法郎的生活补助。就这样，Zinkernagel揣着64000瑞士法郎从洛桑来到了万里之遥的堪培拉。 Zinkernagel来到堪培拉后两眼一抹黑，谁也不熟，而且遇到了老问题——缺钱。当时的瑞士法郎可不像现在这样坚挺，1972年5.2瑞士法郎兑换1澳元（现在1瑞士法郎兑换1.3澳元）。无论在什么地方，一个月只拿500块钱，还要养老婆和两个孩子，总是一件困难的事。无奈之下，Zinkernagel只好使出自己拿手的本领——读书，他很快就成为澳大利亚国立大学的博士研究生，这样每年就能得到2000澳元的奖学金。至于论文嘛，就拿在洛桑大学做的那些对付一下啦。20年后Zinkernagel坦承，他对在澳大利亚读博士这件事非常后悔。温饱的问题解决了，学术上又有了新的困难。Zinkernagel本来想跟着微生物系的Robert Blanden研究沙门氏菌，但是却找不到一间空的实验室。没有实验室就不能开展工作，只好闲逛啰。想不到在闲逛的时候，他遇到了命中的贵人——Peter C Doherty。 Doherty是个兽医，比Zinkernagel大四岁，有在欧洲游学的经历，当时在Curtin医学院做博士后。他正在研究Semliki Forest病毒和淋巴脉络丛病毒引起的猪瘟，后来发现这两个病毒也可以感染小鼠，于是就养了很多小鼠，打算研究小鼠脑炎的发病机制。但是他很快就遇到了困难，他始终找不到一个办法来定量观察病毒引起的小鼠细胞受损状况。无奈之下，Doherty只有四处散步，盼望灵感降临。 这两个各怀心事的年轻人遇到一起，也许还一起泡了吧，很自然地开始各抒烦恼。他们很快就发现对方可以弥补自己的不足。Zinkernagel拿手的就是在洛桑大学学到的检测细胞受损的实验方法，而Doherty的实验室恰好还有一个空位置。两人一拍即合，Zinkernagel立马就搬到Doherty那里去了。 在这里还要补充一点基础的免疫学知识。 1. 人体免疫系统有一大类叫T细胞。T细胞又分为T辅助细胞和T杀伤细胞。T辅助细胞的作用相当广泛占了T细胞的多数，T杀伤细胞的作用是杀伤被感染的体细胞。为什么T杀伤细胞要杀伤机体自身的细胞呢？因为所有的病毒和少数细菌只能生存在宿主的细胞内，一旦它们寄生的细胞死亡，这些病原体也会随之被消灭。 2. 人们很早就观察到了移植排异反应，比如将一只小鼠的皮毛抑制到另一只小鼠身上是很难成功的。当时人们也已经发现这与一类基因——主要组织相容性复合物（MHC）与移植排异有关（还有一些相关的叫做次要组织相容性复合物，一般很少考虑）。如果移植在有类似的MHC人之间进行，排异反应就会比较轻，多年来外科医生一直是这么做的。但是，这里有一个问题，遗传学家对此百思不得其解。请读者也停顿一下，想一想：器官移植在自然界是完全不可能出现的事情，为什么生物体内需要有一个系统来调控一件不可能发生的事呢？ 一开始，Zinkernagel和Doherty是想研究淋巴脉络丛病毒Semliki Forest病毒感染小鼠后小鼠是如何产生有特异性的T杀伤细胞的。但是很快他们就发现，一个小鼠产生的T杀伤细胞不能作用于同样被Semliki Forest病毒感染的另一只小鼠，这是怎么回事呢？Zinkernagel和Doherty很快就意识到小鼠T杀伤细胞的自身限制性是一个重要的发现，马上写一篇豆腐干大小的文章投到《自然》杂志——居然刊出了。就是这么一篇小文章使两个人在20多年后获得了诺贝尔奖。接下来的事当然也很复杂，比如说两个人很快就联想到一个与自身识别有关的东西——MHC，然后通过一系列实验验证了MHC是T细胞识别基础，但是老实说，就不那么有开拓性。 发表在《自然》杂志的那篇小文章带来的还有工作。结束了在堪培拉的博士后——还有博士——的研究工作后，Zinkernagel意识到他需要一个新的工作了，第三个孩子的出生则加剧了这种经济窘迫感。这个时候，位于美国加州La Jolla的Scripps研究所的Dixon教授读到那篇文章后，向他发来工作邀请。1975年，Zinkernagel移民到美国，在Scripps 继续MHC限制性的研究。1976年苏黎世大学同Zinkernagel联系，询问他是否愿意接替苏黎世大学毒理学系主任Zdinden教授的职务，此人在苏黎世联邦理工学院（爱因斯坦的母校，培养了14名诺贝尔获奖人）也担当了同样的职务。当然，Zinkernagel不是唯一的候选人，但是他是第一人选。经过两年冗长的谈判，Zinkernagel成功地获得了这个职务，并于1979年荣归故里，这位科学游子终于回家了！ Zinkernagel现在还在苏黎世大学教授免疫学，他是著名的诺华制药公司的董事，他还有另外几十个头衔。Zinkernagel的妻子是名眼科医生，他的大女儿是一名免疫学家，小女儿和儿子（最小的孩子）都是医生。
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