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生物化学中的小故事序 生物化学是一门非常有趣的科学， 且与临床的联系十分密切。 几乎所有的疾病都与生化相关， 有的是因为生化学的改变而导致疾病， 有的则是发生疾病后续发了生化学的改变； 有的是因为体内物质的量、 活性、 部位、 组成的改变引 起疾病， 有的则是外界环境诱发了体内的变化等等， 因而学好生化对医学生来说尤为重要。 生物化学有趣是因为， 人体就似一个小宇宙， 人们对人体的认识没有穷尽， 就如人们对宇宙的认识没有穷尽一样。 宇宙中虽然有几百万种生物， 但在这些生物中有些是相同的， 如都是由 20 种氨基酸构成， 组成核酸的碱基也相同， 遗传密码又都相同，不论是单细胞的大肠杆菌还是伟大的人类， 合成乳酸的酶却都相同 可见， 从达尔文的进化论来解释， 生物应是同一祖先。 生化是有趣的还在于尽管人们对人体的认识不断深化， 但未知数还很多， 并层出不穷。 从大的方面来讲， 生命的起源、 老化、 思维学习、 记忆等， 人们的所知甚少，有些问题好似解开了疑团， 但新的问题又出现。 人们在认识了 DNA 是遗传的物质基础后不久， 又建立遗传的中心法则， 但是大量研究表明， 人们又面临了一个 脱 DNA 的年代， 即从 DNA 游离的年代， 如， 一个人体虽然只有一种 DNA， 但 RNA 却有多种， mRNA、rRNA、 tRNA、 snRNA、 miRNA ， 从 RNA 可以合成 DNA， DNA 的合成要先合成一个 RNA引物， 蛋白质生物合成中肽链的生成是由 RNA 所催化 ， 生命的遗传可借助 RNA。 宇宙生命的起源人们也主张先有 RNA， 后有 DNA。 在认识了 DNA 之后， RNA 又凌驾 DNA 之上，重要性远超 DNA， 成为人们注目的中心。 遗传中心法则要变， 遗传的物质基础要变， 基因表达的概念要变， 科学的发展日 新月 异， 人们在认识生命真谛的征程上永无休止。 生化是有趣的还在于， 它的所有的理论都是通过实验来证明的， 由于时间所限，我们不能上课时全告诉大家， 如 Sutherland 第二信使的发现， 人们已清楚肾上腺素可升高血糖， 人们也知道血糖升高前糖原分解， 糖原分解前有磷酸 化酶， 然而在Sutherland 之前没有人去想， 肾上腺素与磷酸化酶间会有什么关系。 他想到了， 并设计了实验证明了肾上腺素可直接活化磷酸化酶， 从而建立了第二信使学说。 偶然性和必然性是事物突破的关键， 大胆的设想， 科学的设想， 在前人基础上的设想， 并且勇于实践、研究、 探索， 所以我们收集了这些小故事， 希望有助于大家的创新思维。 Krebs 发现的三羧酸循环至今没人能改动一笔 克雷布斯Crebs 是伟大的， 因为他在 32 岁时发现了生成尿素的鸟氨酸循环， 而在 37 岁时又发现了重要的三羧酸循环。 他之所以伟大还因为他所发现的三羧酸循环已过了近一个世纪， 至今我们所用的教科书上还是他当时发现的那般模样， 没有人能改动一下， 是那么经得起岁月 和历史的考验， 尽管生物化学已进入了分子时代， 但三羧酸循环， 作为代谢的经典， 仍在每个人身上、 细胞内运行， 而且是 1937 年发现至今仍相同的运行。 他的伟大还在于， 因为三羧酸循环不仅是葡萄糖在体内彻底氧化供能的途径， 也是脂肪、 氨基酸在体内氧化的共同途径， 它也是三大营养素在代谢上相互联系、 相互转变的途径。 他的业绩也以另一个角度告诉科学工作者年轻是多么重要， 尤其在探索人类生命奥秘的征途上年青的科学家是一支生力军。 他们是早晨八、 九点钟的太阳， 希望在他们身上。 他是如何发现三羧酸循环的呢？ 首先我们看看什么是三羧酸循环： 他的成就就是继承了前人工作的结晶。 早在 1910 年就有科学家利用组织的匀浆对某些有机化合物的氧化进行了比较， 发现乳酸、 琥珀酸、 苹果酸、 顺乌头酸、 柠檬酸等都比较能够迅速的氧化。 进而在 1937 年有科学家发现由柠檬酸氧化可生成 酮戊二酸， 异柠檬酸、 顺乌头酸则是其中间产物。 在此基础上， Krebs 发现柠檬酸可经过顺乌头酸、 异柠檬酸、 酮戊二酸而生成琥珀酸。 因已知琥珀酸可经过延胡索酸、 苹果酸可生成草酰乙酸，这样就使从柠檬酸 到草酰乙酸间的关系已经清楚。 之后 ， Krebs 又发现了一个极关键的反应， 就是在肌肉中如果加入草酰乙酸便有柠檬酸的产 生。 由于这一发现使上述 8 个有机酸的代谢呈一个环状的关系。 由于当时已知在无氧的条件下从葡萄糖可生成丙酮酸， 所以Krebs 当时认为， 丙酮酸在体内可与少量存在的草酰乙酸缩合成柠檬酸， 之后柠檬酸在生成CO2 不断放出氢的同时经一系列变化生成草酰乙酸。 由此便可完全解释体内有机化合物的氧化机制。 在此同时， Krebs 又证明了在体内， 碳水化合物、 脂肪及蛋白质等经氧化分解， 在生成 CO2 及水的同时并释放出能量。 至此， 一个完整的三羧酸循环途径诞生， 而至今尚无人能推翻和改变这一代谢过程。 在人们感叹之余不由得由衷地对他的洞察力所折服。 Krebs： 1900 年 8 月 25 日出生于德国希尔德海姆（Hildesheim） 犹太血统。父亲是一位耳鼻喉科医生， 他在 1919 1923 年曾先后就读于德国的格丁根、 弗赖堡、 柏林大学， 1925 年毕业于汉堡大学。 而后作为 1931 年诺贝尔奖的获得者瓦尔堡（Otto Heinrich Warburg） 的助手直到 1930 年。 在名师的指导下他渡过了充实、 有意义的 5 年时光， 并为以后的研究打下了坚实的基础。 1933 年因其犹太血统而受迫害逃亡至英国， 并获剑桥大学硕士。 1935 1945 年先后任谢菲尔德大学药理讲师及生物化学教授。 1952年起任牛津大学的生化教授。 1981 年 11 月 22 日在英国牛津逝世。 Cori 夫妇同获诺贝尔奖 乳酸循环 乳酸循环在糖酵解中占有重要的地位， 又称为 Cori 循环， 因为是由 Cori夫妇发现的。 Cori（Carl Cori） 于 1896 年 12 月 5 日出生于捷克布拉格， 父亲是位生物学家。 Cori 夫人也是生于 1896 年， 是 8 月 15 日， 也是在布拉格， 她是出生于一个富裕的犹太家庭， 父亲是位化学家。 他们夫妇相逢于日 尔曼大学， 这是一所历史相当悠久的大学。在这里， 她入学的第一天， 这位性格活泼、 褐色头发的漂亮学生就吸引了一个优秀的小伙子的目光。 从那时起， 他的眼光就始终没有离开过她。 后来他们成为同时获得博士学位， 一同获得诺贝尔奖的夫妻。 大学毕业后就业非常困难， 他们曾向荷兰政府多次申请工作的机会，但是屡遭拒绝。 就在他们绝望之时， 美国纽约州布法罗恶性肿瘤研究所的所长盖洛德来到维也纳， 他本来想在德国选几位科学家， 在友人的推荐下， Cori 接受面试。 盖洛德回美国不久， 就给 Cori 寄来了聘书。 在美国， 这位捷克人精明强干， 精益求精的精神感动了周围的人， 并在去美国半年后为 Cori 夫人找到了一个化验员的工作。 在美国他们不但有先进的技术和条件， 当时美国的生化研究水平在世界上也是一流的。 他们至少有选题的自由， 如鱼得水， 为他们后来的成功创造了条件。 他们的合作可谓 雌雄一体 。 开始他们研究肿瘤的诊治。 当时他们的所长认为是寄生虫引起的。 有一次开会， 所长发言道： 各位先生， 我们有责任找出癌症的病因 其答案就藏在静脉中。 Cori 夫人不相信他的说法， 并不去迎合所长， 却反唇相讥 亲爱的所长， 在我们住院的患者粪便中找不到寄生虫 ， 引起大家哄堂大笑， 让所长下不来台。 他们在研究中开始对糖代谢产生了兴趣。 为此他们开展了一系列的实验。 经过六年的努力， 他们搞清楚了肝糖原在肝可转化为葡萄糖， 由血液输运到身体各部位。 在肌肉中， 肌糖原代谢产生乳酸， 乳酸 肝 糖原 被人们称之为 Cori cycle 。 他们第一次将分解糖原产物 G 1 P 的磷酸酶纯化、 结晶， 为糖酵解的研究奠定了基础。 1947 年 10 月 上旬， Cori 夫人得知他们获得诺贝尔奖的消息。 她先给斯德哥尔摩回电话告知诺贝尔奖委员会他们会准时去领奖后， 并悄悄收拾行李。 在到临走的前一天晚上，她才对丈夫说： 亲爱的， 明天我们该动身了。 丈夫正在看书， 莫名其妙地问， 去哪儿？ 一早儿先飞伦敦， 再前往北欧。 亲爱的， 你不知道欧洲还是满目疮痍吗？ 我们去领诺贝尔奖。 你为什么不早通知我？ 大家都早知道了， 是你不关心， 也不看报。 亲爱的， 我不想出远门， 你代表我一个人去吧。 那怎么可以 无奈 他们是伟大的天才。 后来他们的学生 Sutterland， 因发现了 cAMP， 建立了第二信使学说， 也获得了诺贝尔奖。 Sutherland 站在巨人的肩膀上建立了第二信使学说 萨瑟兰是幸运的， 因为在大学期间就曾在诺贝尔奖获得者 Cori 夫妇的研究室工作学习过。 他是幸运的， 在第二次世界大战服兵役期间， 他作为一个乘务员服役于潜艇，在日本海与日军作战时， 虽然其潜艇在南洋被击沉， 他却只有受伤， 而幸免一死。 他更是幸运的， 因发现了信号转导的第二信使学说。 在 1971 年获得了诺贝尔生理和医学奖。 但他又是不幸的， 因长期酗酒患上了肝硬化， 于 1974 年永远地离开了人世， 当时却只有 59岁。 他在 1915 年 11 月 19 日出生在英国的伯灵顿， 1937 年毕业于瓦希布鲁学院， 1942年在圣路易士的华盛顿大学获医学博士， 1945 年至 1963 年在华盛顿大学医学院分别担任药理学讲师、 生物化学讲师、 助教、 副教授， 1963 年后任范德比尔特大学医学院教授。 他的成就得益于 Cori 夫妇， 前面我们曾介绍了 Cori 夫妇因发现并结晶了磷酸化酶而获诺贝尔奖。 为了更好地理解他的划时代的发现， 下面花点笔墨介绍一下由糖原转变成葡萄糖的过程。 糖原 磷酸化酶有两种类型： 磷酸化酶 b（无活性） 和磷酸化酶 a 磷酸化酶激酶也有两种型， 即活性型和非活性型， 这两种型之间的转变是在一种依赖 cAMP的蛋白激酶即 cAMP dependent protein kinase， 简称 PKA。 Sutherland 发现了 cAMP。 通常人体血液中的葡萄糖的来源有三种， 主要是食物， 其他物质转变而来的， 其次就是由糖原分解而补充。 在调节上， 胰岛素可降解血糖， 而肾上腺素、 胰高血糖素等可使血糖升高。 在 Sutherland 之前， 虽然科学家们了解糖原分解可使血糖升高， 肾上腺素也可使血糖升高。 糖原分解过程中首先要在磷酸化酶的作用下使糖原分解变成 1 l 磷酸 葡萄糖。但是肾上腺素和糖原分解之间以及肾上腺素与磷酸化酶的活性之间是否存在直接的联系并无人问津。 早年 Cori 夫妇曾做过下面的实验， 主要是用骨骼肌中的磷酸化酶（当时还不了解该酶有活性型和非活性型之分） ， 实验见下图： 当时 Cori 就注意到磷酸化酶的活性可高可低， 活性低时他认为可能是被某个酶破坏了，使其失活， 而 5 AMP 可能使其激活， 但机制并不清楚。 大约十年后， 三羧酸循环的发现Krebs 也利用了骨骼肌中的磷酸化酶进行了实验， 如下图： 他发现酶失活的状态与 Cori 观察的一致， 但 ATP 却可时期激活， 道理何在当时这位伟大的科学家也并酶作出正确的解释。 在上述的研究基础上， Sutherland 大胆地设想： 1、 既然肾上腺素可使血糖升高， 并能促使糖原分解， 那么肾上腺素能否通过活化磷酸化酶来实现呢， 也就是说， 肾上腺素可能直接参与磷酸化酶的活性调节。 2、 我们知道 ATP 称之为三磷酸腺苷， ATP 脱下一个磷酸变成 ADP， 脱下两个变成 AMP， 既然 Krebs 的实验发现 ATP能激活磷酸化酶， 那么就有可能是 ATP 变成了 ADP， 如果真的能转变成 ADP 的话， 反应体系中在磷酸化酶的失活与激活过程中很可能伴随着无机磷酸的改变。 在此， 他设计了下述实验， 他利用了肝脏的切片， 因为肝中有肝糖原。 他发现， 伴随着磷酸化酶的活性下降， 反应体系中的无机磷酸成反比例的增加。 他又发现当反应中在磷酸化酶活性降至很低时加入肾上腺素， 非常奇妙地发现酶的活性突然增高了， 这是世界上第一次证明， 肾上腺素可直接调节磷酸化酶的活性， 第一次将激酶直接与酶的活性联系在了一起， 在深入探讨肾上腺素与该酶的关系时， 他又发现当肾上腺素使其活化时在反应体系中出现了一个物质， 该物质由一个磷酸、 一个戊糖和一个腺苷， 但却不是 AMP， 究竟这个物质是什么？ 他和肾上腺素的作用以及磷酸化酶的活化之间存在何种联系， 为搞清该问题他写信请教了 Leon Heppel。 这位化学家虽然对结构的研究专长， 但却不是每天都去办公室。 一天他上班时发现了两封信， 因这个时期 David Lipkin 将 ATP 在钡存在水解也产生了一个物质， 该物质有一个磷酸、 一个碱基 ， 看完信后他认为很可能 Sutherland 与 Lipkin 发现的是同一个物质。 于是他就又分别将信交换给了对方。 他俩接到信后也觉得非常有趣。 于是三人共同研究认为这是一个新物质， 即 cAMP。 通过他的研究， 他创立了第二信使学说， 肾上腺素能使糖原分解是由下列过程 前列腺素的发现 Bengt I. Samuelsson Sune K. Bergstr m John R. Vane 1982 年发现前列腺素及相关生物活性物质 自古以来， 长生不老就是人类的梦想。 世界上各国都有 奇妙的水 、 不可思议的水 等说法， 据说人们用这种奇妙的水洗一下就可以年轻， 喝了这种水不但可以治病， 并可从此长生不老， 返老还童。 因此人们一直在寻找长生不老的药物， 如曾一度流行的炼丹术。就在人们的找寻之中， 发现了人体中的一种万能的选手 激素。 早在一九一三年， 生物学者就从前列腺中提取了一种具有特殊功能的物质。 当将刚刚死亡的男性的前列腺粉碎， 用有机溶媒抽提后发现有一种具有脂类性质的物质， 这种抽提物能神奇地使狗的动脉血压下降。到了 1930 年， 人们发现男性的精液中含有一种能使女性子宫收缩的物质， 然而当时并没有认为这是前列腺素的作用。 当时伟大的化学家奥伊勒－凯尔平（Hans Enler Chelpin） 从人的精液中分离出一种物质， 该物质不仅能使子宫的平滑肌收缩， 且能使血压下降， 并将其命名为前列腺素， 但他认为精液中只有一种这种物质， 并且也并没有确定其结构、 分子量等。奥伊勒曾是 1929 年诺贝尔奖的得主。 奥伊勒的弟子贝格斯特罗姆（Suue K. Bergstrom） 在他的指导下继续从事研究。 他在屠宰场收集了数吨的羊的前列腺， 并用当时先进的手段确定其结构。 当完成了此项工作之后，已是十三年后的 1962 年。 并因此， 他于 1982 年与萨米尔松（Bengt I. Samuelsson） 及范恩（John R. Vane） 三人同时获得诺贝尔生理学和医学奖。 贝格斯特罗姆 1916 年 1 月 10 日出生于瑞典斯德哥尔摩， 1938 年任伦敦大学研究员， 1944 年在卡罗琳医学院获医学博士， 1947 年在斯德哥尔摩诺贝尔学院任生物化学助教，1975 年任诺贝尔基金会主席。 在长期的研究生涯中， 他纯化了两种前列腺素 PGE 和 PGF， 并确定了其结构。 他发现前列腺素的前体是花生四烯酸， 花生四烯酸这种不饱和脂肪酸主要存在于细胞膜上， 在酶的作用下， 以花生四烯酸为原料可合成前列腺素。 目前前列腺素已广泛用于临床。 在这里还要介绍一下奥伊勒（Ulfvon Enler， 1905 1983） ， 他是奥伊勒的儿子。 在父亲的影响下， 从小对自然科学就产生了浓厚的兴趣。 他母亲也是一位生物学家。 在获得植物学博士后， 一直从事硅藻方面的研究。 1930 年他从师于戴尔（H. H Dale） （1936 年诺贝尔生理学和医学奖获得者） 。 在该实验室， 他在肠抽提物中发现了一种――P 物质， 在前列腺素及肾上腺素方面的研究也颇有造诣。 1946 年以后由于在肾上腺素方面的研究及神经递质上的成就于 1970 年获诺贝尔生理学和医学奖。 父子同样都获得诺贝尔奖在国际上也传为佳话。 遗传密码的破译 为证明 mRNA 的具体作用， 尼伦伯格又设计了如下的实验， 即代替 mRNA 是人工合成的多聚核苷酸（如图） 。 加入 poly 核苷酸 cpm/分 无 44 PolyA 50 PolyC 38 PolyU 39800 此外， 在反应体系中还加入了用14C 标记的苯丙氨酸。 结果发现， 只有加在 polyU 的体系中的苯丙氨酸能被利用来合成多聚苯丙氨酸， 所以 cpm 为 39800， 而 polyA、 polyC 并不能合成多聚苯丙氨酸， 进一步实验证明： 密码 氨基酸 UUU 苯丙氨酸 AAA CCC 几乎在尼伦伯格的同时， H. Gobind Khorana 设计了如下的序列： PQPQPQPQPQPQP 利用这个序列可含有 2 个密码即 PQP 和 QPQ， 于是利用这个多核苷酸可能合成的肽链为 aa1－aa2－aa1－aa2 PQP QPQ PQP QPQ 合成这两种氨基酸的排列是由于开始阅读是 P 或 Q 所决定的。 从上述结果可见， 密码应是三个碱基组成， 如： UGU GUG UGU GUG Cys Val Cys Val 如此推断， 以多聚 PQR 为例， 因开始阅读的部位不同， 合成的氨基酸也就不同， 如： 同样他们证明了 UAG、 UGA 也是无意义的密码， 只能作为合成的终止信号。 尼伦伯格的另一个业绩他发表在 1964 年的第六届国际生物化学会议上。 他和实验室的博士后莱德（Philip. Leader） 发现， 利用只有三个核苷酸的人工 RNA， 代替 mRNA 在无细胞体系中， 能与 tRNA 相结合， 并进一步确定了 tRNA 可携带的氨基酸。 他们使用了一个米利波尔公司合成的用硝酸纤维制成的微孔滤纸来过滤， 其孔径为半个微米。 在实验中， 将氨基酸用同位素标记， 每次只标记一种氨基酸。 上述滤纸能阻止带有三联体核酸以及结合在上的 tRNA 通过， 未结合的 tRNA 则可通过， 然后对滤纸上的放射性计数， 见图。 用该方法，确定了反密码的作用及 tRNA 与氨基酸结合的特点。 遗传密码的破译不仅揭示了宇宙间生物进化的规律， 使人们真正解读了遗传信息这部天书。 在解释破译遗传密码的意义时往往引用目前在大英博物馆保存着的罗森塔碑（Rosette） 。 历史对拿破仑的远征是肯定的， 所肯定的是拿破仑发掘并拿到的这个石碑。埃及在酣睡了一千多年之后， 把一本象形文字的课本送给了远路而来的拿破仑， 这可能是他远征的最大、 也是全部的收获。 让我们回忆那段历史。 1798 年 7 月 1 日， 拿破仑指挥的法军突然在亚历山大登陆， 他们几乎没费一枪一弹， 就从土耳其手中接管了埃及。 但此时的大多数法国人却不知他们远道而来是为何？ 在亚历山大修筑Risette 要塞的士兵们残墙角后挖出了一个玄武岩石碑， 好奇的士兵们发现碑上刻有三种文字， 经鉴定一种是无人能破译的象形文字和科普特文， 最下段刻的是希腊文。 在随军学者们的努力下， 根据希腊文译出碑文是托勒密五世（Ptolmy S. V， 前 203～前 181 年） 在公元前 196 年发布的一道诏令。 为何托勒密五世的诏令是用三种文字， 希腊文很可能是另外两种文字的译文。 当时之所以用象形文字， 说明当时还有人认识、 解读象形文字， 但中世纪之后就没人认识了。 这也许是上天赐给了人们一个将死去了一千多年的文字的破译的机会， 这难道不是拿破仑的收获、 功劳 吗？ 其次， 诏文之所以用三种文字颁布， 足见当时虽然有人认识，但以濒临绝境。 有资料表明在公元前 69 前 30 年埃及王宫中只有克丽奥佩特拉（Kleopatra） 她一个人能看懂象形文字。 得到这个碑也意味着拿破仑拿到了开启古埃及历史的时间隧道的钥匙。 罗森塔碑文的破译要归功于尚波里庸（Champollion， 1790 1832） ， 他是法国的一位年青的考古学家。 他首先想到并发现在碑文上应该是国王托勒密的名字。 古埃及人习惯是的法老的名字有一圈边框， 正是如此， 经过对比， 尚波里庸发现在碑文上有托勒密的名字和埃及艳后克丽奥佩特拉。 从这两个名字中发现了四个语音符号， 并由此推译出其他字母， 依据这个字母表， 很多带边框的名字都被核实了身份， 牵出了一系列希腊罗马人。 也正因为此字母的排列， 识别了一个庞大的法老群落。 这是历史上的一大贡献， 这一个发现为世人震惊。 （图 p15） 基于上述的发现使埃及考古学得到了突飞猛进的发展。 因为罗森塔碑石的发现才使人们阅读了古希腊的象形文字， 才使人们读懂了埃及。 这和遗传密码的发现有极其相似的意义，但遗传密码的意义要远远超过了拿破仑的功劳。 DNA 双螺旋结构的发现 Francis Harry Compton Crick and James Dewey Watson DNA 的结构 1953 年 4 月 25 日这一天在世界科学发展的历史上永远是值得注意的一天， 因为这一天《自然》 科学杂志上发表了一篇《核酸的分子结构： 脱氧核糖核酸的结构》的论文。 论文虽然只有 128 行字， 但却划时代的揭开了人们向生命科学进军的新的一页。 因为这一天， 原本默默无闻的二位年青科学工作者， 一夜之间却跻身于世界著名科学家之列。这一天开启了探索生命奥秘的新纪元， 这两个科学家就是沃森（Watson, James Dewey）和克里克（Crick, Francis Harry Compton） 。 1951 年 10 月 ， 在英国剑桥大学的卡文迪斯实验室年青的科学家 Watson 见到了比他年长的英国科学家 Crick， 从此开始了他们的工作。 1928 年， Watson 出生在芝加哥的一个普通家庭。 父亲是一个票据收款人， 母亲是芝加哥大学的一个秘书。 儿童时代的 Watson 就与众不同。 在他读小学的时候， 电台就有个称之为 神童 的节目。 在这个节目中主持人请来一些优秀的小孩， 用一些问题对他们进行测试。 有的孩子能回答出许多另大人都难以回答上的问题， 所以节目很受欢迎。 Watson也被选中了， 但因问他的是有关莎士比亚和宗教方面的问题， 因他对这些问题并不感兴趣，所以很快就被淘汰。 在他年仅 15 岁时就被芝加哥大学破格录取了， 当时他还有两年高中才毕业。 大学期间他对生物化学就产生了兴趣。 起初他向哈佛大学申请攻读研究生的课程但并没被录取， 又向加州理工学院申请， 又遭拒绝。 后来在 1947 年， 他进入了布卢顿市印第安纳州大学作研究生。 这期间他读了埃尔文 薛定谔的《生命是什么》 一书， 之后对基因产生了浓厚的兴趣， 并得知剑桥大学的卡文迪斯实验室是该研究的权威， 便决定去那儿工作， 并结识了 Crick。 Crick 也出生于一个普通的家庭， 父亲是做皮鞋的商人。 他比 Watson 年长 12岁。 幼年的他就对自然科学就有浓厚的兴趣。 他父母在他幼年时就鼓励他进行一些小的科学实验。 有一次他要进行一次引爆易燃物的实验， 他父母就启发他将爆炸物的瓶子放在水里，这样爆炸后的碎片就不会伤到别人。 在大学他主修物理， 后来他的兴趣转到生物学。 他在回忆与 Watson 见面时是如此描述的： 一天我回家， 妻子对他说， 噢， 马克斯带来了一个年轻人， 你难以想象他是个光头。 在 Crick 的眼里沃森是 我们俩对生物学的理解及观点完全相同 。 他们用不同的知识、 不同的基础要去攻克共同想要解决的问题， 就这样一个化学家和一个物理学家的合作开始了。 在论述他们揭示 DNA 双螺旋结构的过程时， 一定要提到两个人， 那是鲍林和弗兰克林。 弗兰克林是一位与诺贝尔奖擦肩而过的人。 1920 年 7 月 25 日她出生在伦敦一个富裕的犹太银行家家庭。 1941 年从剑桥大学毕业后， 跟随诺贝尔奖得主诺里斯从事了一年物理化学的研究。 她逐渐掌握了用 X 光衍射研究结晶的方法， 这为她的后来研究打下了基础。 后来她拍到了用 X 光衍射最好的 DNA 的照片， 但她却没有最后揭开 DNA 双螺旋之秘， 见图。 鲍林也是一位杰出的科学家。 他的研究基地在加利福尼亚技术学院， 他几乎用毕生的精力来研究分子结构。 《化学键的性质》 一书反映了他的才华。 他通常用金属制造非常精确的模型来显示蛋白质分子中的肽键和链的组合， 在世界上也产生了巨大的影响。 1950 年他在《美国化学协会期刊》 上发表了一篇他研究蛋白结构的论文， 他展示的是一个向右盘绕的肽链，证明一圈是 3. 6 个肽键。 在以后他又致力于 DNA 结构的研究。 1953 年 2 月 他发表的论文中证明 DNA 是三螺旋结构， 每个螺旋中核苷酸之间的距离是 3 4 埃， 每个螺旋旋绕一圈的距离是 28. 2 埃。 实践证明他是错误的， 但他为 Waston 和 Crick 的研究打下了基础在当时他们俩已经决定建立双链模型了。 他们在构建双螺旋模型时遇到了几个问题： 一是四个碱基的大小、 形状不一样， 两个大的两个小的； 二是 DNA 链中碱基的排列顺序是不规则的， 要是把两条 DNA 链缠到一起， 其结果更加杂乱。 让人老虎吃天， 无从下手。 在某些地方较大的碱基互相接触， 在双链中那些地方会凸出来， 在另一些地方较少的碱基可面面相对造成了整个分子会呈弯曲状。 另外一个问题是两条链是否用氢键连起来的呢？ 经过几天的思索， 他们解决了上述的问题。 他们发现， 每个腺嘌呤和双链中的相对的嘌呤间可形成氢键， 其他的碱基对也是如此。 并在一个星期六的上午， 那是 2 月 28 日， 他突然意识到由两个氢键联结在一起的一对腺嘌呤 胸腺嘧啶至少由两个氢键连在一起的， 一对鸟嘌呤 胞嘧啶的形状也是如此，这样就非常合理了。 后来他们又总结出在分子中应是链式结构成对成对的， 而不是三条链。经过反复的实验、 建模型， 他们终于构建了他们自己的模型， 就是我们熟知的双螺旋， 直径20 埃。 每 34 埃旋转一周， 碱基相距 3 4 埃， 这种模型可自我复制。 他们的发现是伟大的， 但是如同其他任何一个科学成果一样， 没有其他人的成绩为基础， 也不能达到科学的顶峰。 所以我们也要记住弗兰克林、 鲍林而并没有到达顶峰人的努力。 The famous photograph taken by Rosalind Franklin, showing the clear cross shape pattern of DNA by x ray diffraction and which aided Watson and Crick to decipher the double helix structur 走下神坛的 DNA 随着人类基因组计划的完成和对 RNA 研究的不断深入， 人们对遗传的中心法则提出了质疑和补充， 大量研究表明， RNA 在生命现象中所处的地位和作用日益重要。 副突变 副突变是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传变化的途径。 副突变（Paramutation） 首次于上个世纪 50 年代在玉米中被发现， 后在其他植物和真菌中被发现， 它是一种不符合法则的遗传形式。 大多数情况下， 孟德尔的遗传定律（该定律认为基因对中的等位基因独立遗传） 都是对的。 但副突变是具有同一位点的两个等位基因之间的相互作用， 它导致其中一个等位基因发生一个可遗传的变化。 现在， 这种类型的非孟德尔遗传已在一种动物中被发现。 在对小鼠的 Kit 基因进行研究的过程中，研究人员发现， 在与无效突变体杂交之后， 野生型表现型没有得到充分表达。 Kit+/Kit+基因型事实上是按预料中的频率生成的， 但由于副突变，它们中大多数仍然有白点突变体表现型。 这种外成（独立于 DNA 的） 遗传的机制涉及配子与合子之间的 RNA 转移。 RNA 是这方面的一个关键成分，它参与了植物的各种不同类型的外成遗传， 作为遗传信息的存储地点， 或作为起调控作用的 微 RNA （microRNA） 。 [关闭] 端粒 定义 端粒是染色体末端的 DNA 重复序列。 功能 稳定染色体末端结构， 防止染色体间末端连接， 并可补偿滞后链 5 末端在消除 RNA引物后造成的空缺。 组织培养的细胞证明， 端粒在决定动植物细胞的寿命中起着重要作用， 经过多代培养的老化细胞端粒变短， 染色体也变得不稳定。 组成 端粒 DNA 是由简单的 DNA 高度重复序列组成的， 染色体末端沿着 5 到 3 方向的链富含 GT。 在酵母和人中， 端粒序列分别为 C1－3A/TG1－3 和 TTAGGG/CCCTAA， 并有许多蛋白与端粒 DNA 结合。 端粒 DNA 主要功能有： 第一， 保护染色体不被核酸酶降解；第二， 防止染色体相互融合； 第三， 为端粒酶提供底物， 解决 DNA 复制的末端隐缩， 保证染色体的完全复制。 端粒、 着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。同时， 端粒又是基因调控的特殊位点, 常可抑制位于端粒附近基因的转录活性（称为端粒的位置效应， TPE） 。 在大多真核生物中， 端粒的延长是由端粒酶催化的， 另外，重组机制也介导端粒的延长。 发现之旅 科学家们在寻找导致细胞死亡的基因时， 发现了一种叫端粒的存在于染色体顶端的物质。 端粒本身没有任何密码功能， 它就像一顶高帽子置于染色体头上。 在新细胞中，细胞每分裂一次， 染色体顶端的端粒就缩短一次， 当端粒不能再缩短时， 细胞就无法继续分裂了。 这时候细胞也就到了普遍认为的分裂 100 次的极限并开始死亡。 因此， 端粒被科学家们视为 生命时钟 。 科学家由此又开始研究精子和癌细胞内的染色体端粒是如何长时间不被缩短的原因。 1984 年， 分子生物学家在对单细胞生物进行研究后， 发现了一种能维持端粒长度的端粒酶， 并揭示了它在人体内的奇特作用： 除了人类生殖细胞和部分体细胞外， 端粒酶几乎对其他所有细胞不起作用， 但它却能维持癌细胞端粒的长度， 使其无限制扩增。 其他与寿命有关的基因也在被不断地发现， 它们的工作原理与端粒相似。 科学家们不但希望能找到人体内所有的生命时钟， 更希望找到拨慢时钟的方法。 目前很多植物的端粒酶已被提取出， 许多国家的研究组正在从事相关课题的研究。 相关遗传病 在染色体亚端粒区存在高度同源性序列在减数分裂过程中发生异常同源重组， 而导致该区域发生微小的缺失、 重复或染色体相互易位， 称为染色体亚端粒区重组异常。 该疾病患者主要表现为不同程度的智力低下、 伴有生长发育迟缓和各器官、 系统的畸形。目前研究发现由此机制导致的智力低下约占智力低下患者的三体综合症。 [关闭] 生物化学与分子生物学简介 一、 发展历程 生物化学与分子生物学学科 1995 年列为塔里木农垦大学 123 工程重点建设项目， 1998 年建立分子生物学校级重点实验室。 经过多年的重点扶持与建设， 该学科取得了长足的发展， 成为塔里木大学教学与科研新的增长点， 成为教学与科研力量最强的学科之一。 2003 年批准为新疆生产建设兵团重点学科， 同年生物化学实验室通过了自治区高等学校实验室评估。 生物化学与分子生物学科立足于兵团经济建设和社会发展， 针对塔里木盆地独特的生物资源， 依托于塔里木大学植物科技学院、 动物科技学院和生物技术研究开发中心及其相关实验室， 优化重组本学科发展所需人、 财、 物资源， 整合、 集成、提升而形成的， 凝聚和重组了生物化学与分子生物学学科的研究学术队伍， 完成了实验室、 仪器设备等资源重组， 并于 2005 年 5 月 ， 各研究实验室搬迁至新科研大楼。 根据新疆尤其是南疆该学科的特点， 开展了特殊微生物及其基因资源、 天然产物化学与生物学功能、 动植物基因工程等方向的研究。 该重点学科正逐渐发展成为 南疆地区基础与应用基础研究的基地， 聚集和培养培训人才的基地， 学术交流和资料信息的基地， 科技合作和辐射的基地 。 生物化学与分子生物学学科在建设运行三年时间里， 进一步明确了研究方向，以塔里木盆地独特的生物资源 抗逆境植物、 微生物和濒危植物为研究对象， 涉及到分类学、 生物化学、 分子生物学、 特色生物天然产物分离纯化、 结构鉴定和生物活性测定等方面的研究， 并具备相应人才、 仪器设备、 实验场地和基础条件等。目前本学科的研究方向、 主要内容、 特色及意义简介如下： 1. 特殊微生物及其基因资源研究 新疆非常特殊的地理环境和气候条件， 蕴藏着丰富的嗜盐、 嗜碱、 嗜盐碱、 耐干旱、 嗜冷、 嗜热、 耐贫瘠等极端微生物菌种资源， 具有在极端环境条件下进行生命活动的各种独特酶类和特殊的代谢途径。 它们是一类重要的自然资源， 更是一类物种丰富、 具有巨大现实意义和开发潜力的人类最宝贵的生物资源和基因资源。 对这些资源的收集、 分类及运用能为人类健康、 动植物保护、 环境治理、 食品工业及现代生物技术产业提供重要的物质保障， 并可将其作为二十一世纪我国国民经济与社会发展的战略基础资源。 本研究方向针对新疆微生物分子生物学和白色农业发展的需要, 利用现代生物技术开展极端微生物及其基因资源研究， 达到利用有益微生物而控制有害生物的目的。 主要特色体现在于: （1） 以嗜盐碱、 抗辐射、 耐干旱极端环境微生物、 荒漠植物内生菌及根际微生物、 污染环境修复微生物为重点， 进行微生物资源的收集、评估和生物学基础研究， 建立特有的菌种资源库， 搞清特殊环境下本地微生物资源。（2） 应用 RAPD、 ARDRA、 16S rDNA、 DGGE、 TGGE、 PCR RFLP 等分子生物学技术进行遗传多样性研究， 克隆特殊功能基因， 建立特有微生物资源库、 特有微生物基因资源库， 发现新物种， 以丰富我国微生物物种资源和基因资源。 （3） 利用极端微生物及其基因资源进行功能研究， 克隆和表达特殊功能基因， 通过基因工程、 发酵工程、 生化分离与制剂加工等现代生化工程技术手段生产工业、 农业、 医药急需的生物制品。 本研究方向对于提高新疆微生物分子生物学的研究水平、 生物资源、 基因资源的保护和开发利用具有重要的理论和应用价值； 为西部大开发， 促进新疆的经济发展，培养和造就一批优秀的生物技术中青年研究队伍具有积极意义； 为建立新疆微生物分子生物学的研究基地， 加快高水平的学术队伍建设， 推动生物化学与分子生物学科的快速发展, 利用生物技术为服务区域经济建设做贡献。 2． 天然产物化学与生物学功能 针对本区特殊环境下的抗逆植物资源和微生物资源中具有药用、 保健、 杀虫、抑菌等天然功能作用的成分进行提取、 分离、 结构鉴定， 并从分子水平上研究天然产物的生物学功能， 通过生物活性物质构效关系的研究， 从理论上定性定量阐述功能分子的结构－活性/性质关系， 从而为阐明功能成分的作用原理， 解释生理和病理现象， 为人工模拟和改造生物大分子， 应用于医学、 工业和农业提供理论依据。该研究方向还将在一定的工作积累后， 对药用、 保健、 农用有效功能成分进行体外制备及活体生理活性检测， 开发新型药用、 保健和农用产品， 并对生物资源进行人工驯化、 栽培。 本研究方向的特色： 立足于新疆南疆区域天然产物功能成分的分离鉴定与生物学功能研究： ①研究自然环境对天然产物功能成分及含量的影响； ②发现新的天然功能成分； ③建立比较完整的天然产物功能成分数据库和指纹图谱库； ④研究新的分离分析方法； ⑤弥补本区域天然产物功能成分与生物大分子作用机制在这一研究领域的空白； ⑥建立定量结构－性质/活性相关性理论模型； ⑦开发利用地产天然产物功能成份资源。 本研究方向的学术地位： 主要是用现代仪器分析、 分离手段， 如色谱和波谱学技术（柱层析、 薄层层析、 核磁共振、 红外光谱、 紫外光谱、 质谱等） ， 获取干旱－荒漠－绿洲型环境（新疆南疆区域） 条件下植物资源中的天然化学成分， 尤其是具有生物功效的活性成分， 并开展其与生物大分子的分子作用机制研究。 通过天然产物功能成分的分离鉴定， 从中发现地产植物资源和微生物资源中新的生物有效成分， 改进和创新天然产物中微量成分的分析方法； 通过分子作用机制的研究， 阐述所得功能分子与目标生物大分子的信息传递机制； 通过计算机辅助药物（毒物） 分析手段给出相互作用的理论基础。 本研究方向的作用和意义： 本研究方向针对荒漠植物和特殊微生物代谢产物进行基础研究、 应用基础研究， 这对于推动新疆南疆区域天然植物资源和活性成分的开发利用和科技进步、 对于利用我国新疆南疆生物资源宝库， 为区域经济服务有重要的意义。 3. 基因工程 本研究方向针对新疆地区经济发展的需求， 利用各种分子生物学技术对新疆各地方品种的动物、 植物特色基因资源进行研究、 保护和开发。 本方向研究内容及其特色在于： （1） 利用分子标记、 基因定位与克隆、 染色体组型和带型分析、 遗传检测、 品种品系鉴定等研究技术， 对动、 植物品种间遗传结构和遗传多样性进行研究， 探索基因和蛋白质多态性与各重要生产性能之间的关系， 从分子水平对地方品种资源的多样性进行研究， 并进行合理的开发、 利用和保护。 （2） 进行新基因的克隆与鉴定、 基因的表达调控、 功能基因组学等方面的研究， 结合基因组学的最新成果， 利用模式动、 植物已知功能的基因， 采用现有的技术方法， 以南疆特色动、 植物品种为对象， 鉴定和克隆功能基因， 进行序列分析、基因和蛋白的结构和功能预测、 建立相关数据库， 选育优良的动、 植物品种， 并进一步开发转基因动物、 植物、 微生物生物反应器， 进行生物制药。 （3） 进行胚胎分割、 试管动物、 转基因动物和性别控制技术的自主研究和开发， 以马鹿的胚胎移植和体外受精及核移植技术作为主导研究方向， 主要解决马鹿同期发情和冻精人工授精技术， 同时开展性别控制、 试管动物、 转基因动物技术的研究。 该领域的相关研究对于功能基因的发现与应用、 动植物新品种的培育、 动物良种的快繁和生物制药等具有重要学术价值， 其研究成果的推广应用对于提升兵团基因工程研究水平、 促进地方农畜牧业发展具有重要意义。 二、 队伍建设 随着学科的不断发展， 吸纳了一批具有硕士学位的年轻教师充实到队伍中。 该学科现有人员 32 人， 教授 4 人， 副教授 14 人， 讲师 13 人， 其中具有博士学位 4人， 硕士学位 25 人； 在读博士 4 人， 博士后研究 1 人； 硕士生导师 11 人， 博士生导师 1 人。 重点学科学术队伍建设及梯队组成日 趋完善， 形成了一只富有活力、 学术思想活跃、 具有创新潜力的年轻队伍。 （参见表 1） 三、 实验室建设 生物化学与分子生物学学科依托兵团重点实验室六个研究分室以支撑该重点学科三个方向的研究。 2004 2006 年基础条件建设主要集中在改善研究条件上， 包括实验科技大楼建设、 实验室桌台面和仪器设备的建设以及文献信息资料等几个方面。 在学校领导的大力支持下， 学校自筹资金 700 万元建设的科研大楼于 2004 年10 月 竣工。 2005 年元月 通过公开招标和统一采购程序， 5 月 完成 135 万元的实心理化板中央台、 边台、 实验柜等建设任务（参见表 2） ， 6 月 实验室搬迁至新科研大楼。 用于本学科方向的实验室为 3000 平方米， 基本满足了本学科方向对实验场地的需求。 除急需的实验桌台建设外， 2004 2006 年实验室累计投资 700 万元购置仪器设备， 其中大型仪器设备 600 万元（参见表 3） ， 小型仪器设备和玻璃器皿 100 万元。主要采购了形态观察和胚胎工程的高级显微镜、 显微操作系统； 用于分子生物学实验的高速冷冻离心机、 液氮罐、 基因导入仪等； 用于化合物分子结构鉴定和定量分析的分光光度仪、 紫外、 红外、 气相、 液相、 气质联用仪等。 在图书资料建设方面， 2004 2006 年学校投入 50 万元用于本学科方向的文献信息建设， 采购相关图书 8 万册， 订阅中文期刊杂志 12 种， 外文期刊 1 种； 每一研究室均配备有电脑、 打印机， 可以上网查阅中文期刊数据库资料。 还有本学科专门的资料室， 配有 4 台电脑， 可以上网， 便于查阅资料。 四、 科学研究 2004 2006 年重点学科组人员承担在研科研项目 49 项， 总经费 300 余万元。其中 973 、 863 项目子课题各 1 项， 自然科学基金项目 1 项， 人事部、 农业部、 教育部等部门项目 3 项， 兵团和自治区项目 17 项， 校级项目 19 项， 新疆生产建设兵团塔里木盆地生物资源保护利用重点实验室开放课题 3 项。 （参见表 4） 五、 人才培养 近年来， 采取 送出去、 请进来 、 事业留人、 待遇留人和感情留人 的优惠政策， 大力引进国内优秀人才， 有计划的选派优秀青年科研人员和技术骨干深造和进修。 根据研究方向的需要先后选派 5 人去中国科学院微生物所、 浙江大学、 吉林大学、 军事医学研究院、 甘肃农业大学攻读博士学位； 已选派张利莉、 李志军、杨玲、 李树伟、 万传星等老师去日本东京大学、 英国伦敦大学、 加拿大多伦多大学、澳大利亚南澳大学、 德国海德尔堡大学等国家作为访问学者出国深造， 多数已学成回国； 还积极争取国内高访的学习机会， 先后选派吴瑛、 刘文杰、 胡建伟等老师去清华大学、 中国纺织科学研究院、 吉林农业大学深造； 选派龚明福、 王兰老师去西北农林科技大学进行合作研究。 经过人才资源优势再整合， 现有博导 1 人， 硕导11 人， 培养了一批博、 硕士研究生， 形成了一支治学严谨、 开拓创新、 结构合理的研究梯队。 为研究人员微生物资源、 基因工程、 天然产物化学与生物学功能等领域的科学研究提供了硬件保障， 为创新型科学研究与研究生培养奠定了坚实的基础。 经过努力、 积极争取， 在 2006 申报硕士学位点获得成功。 同时围绕本学科的研究方向， 实验室加大了硕士研究生的培养力度， 对研究生导师的科研进行重点扶持。 此外， 学校先后与西北农林科技大学、 华中农业大学、 东北农业大学签署了对口支援协议。 通过 资源共享、 科研合作、 研究生联合培养 等方式， 为实验室人才培养提供了良好的契机。 实验室目前本校在读硕士生 11 名（参见表 5） ， 联合培养博士生 2 名（浙江大学 2 位博士生， 参见表 6） ， 新疆农业大学 2 位硕士生在实验室完成硕士毕业论文。 六、 成果介绍 生物化学与分子生物学学科依托新疆生产建设兵团塔里木盆地生物资源保护利用重点实验室， 针对塔里木盆地独特生物资源和特殊生态地理环境， 从兵团科技、经济和环境发展面临的实际问题出发， 注重学术、 科研与生产相结合， 从事生物科学应用基础研究。 在特殊微生物及其基因资源的开发利用、 天然产物化学与生物学功能、 基因工程等研究方向重点突破， 提高了相关领域科技自主创新能力。 2001 2006 年来生物化学与分子生物学学科组的老师积极申报和承担各级各类课题， 通过作课题来提高论文质量， 出了一批有价值的高水平的研究成果， 培养造就一批在国内和疆内有一定知名度的学术骨干。 近几年共获得各项成果奖 10 项（见表 7） ， 出版专著 7 部（见表 8） ， 发表论文 118 篇（见表 9） ， 公开专利 2项。 在 十一五 期间， 根据国家、 自治区、 兵团以及地方经济的发展需求， 结合生物化学与分子生物学重点学科的发展目标和发展趋势， 学校将对兵团重点学科、兵团重点实验室、 本科生培养及硕士学位点建设按照 四位一体， 整体规划， 资源重组， 产学研相结合 的策略有计划、 有步骤的进行， 依据 开放、 流动、 联合、竞争 的运行机制， 完善人财物的科学管理制度， 以学科建设为基础， 以兵团重点实验室为平台， 通过教学科研、 人才培养和技术服务的有机结合实现产学研一体化。在调整完善研究方向和内容， 深入开展科学研究， 寻求新的突破点， 拓宽专业基础，扩大硕士研究生招生规模， 承担更多科研任务， 获取原创科研成果， 建设高水平人才队伍， 培养高素质人才上下力气。 同时积极探索科学技术产业化运行模式和可行方式， 大力推进现有成熟技术的应用普及， 重点做好动物胚胎移植、 人工受精和病害分子诊断等的技术服务工作， 服务兵团和地区经济的健康、 快速、 可持续发展。
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