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间充质干细胞在高中的时候我们生物学中提到过，但是我们印象并不是很深，他是是来源于中胚层的一类多能干细胞，具有强大的增殖能力和多向分化潜能，广泛存在于骨髓、外周血、脐血、胎盘、脂肪等组织中。近年来研究发
1间充质干细胞如何治疗再障
间充质干细胞在高中的时候我们生物学中提到过，但是我们印象并不是很深，他是是来源于中胚层的一类多能干细胞，具有强大的增殖能力和多向分化潜能，广泛存在于骨髓、外周血、脐血、胎盘、脂肪等组织中。近年来研究发现MSCs具有免疫抑制、支持造血等功能，与造血微环境的关系密切且与多种血液病的发生、发展及治疗有关，同时也被实验性应用于再生障碍性贫血(AA)患者并取得一定效果。
1 MSCs治疗再生障碍性贫血的机制
目前应用MSCs治疗AA的研究仍处于探索阶段，其具体机制还未明确，但多数学者认为可以从以下几方面加以解释。
1.1免疫抑制作用
大多数AA患者的发病机制是T淋巴细胞功能亢进而介导的以造血器官为靶器官的自身免疫性疾病[1]。而最近的研究发现MSCs在体内外均有免疫抑制功能。Ringdén[2]等学者将骨髓或脐血来源的MSCs加入混合淋巴细胞液(MLC)中或加入有丝裂原刺激的淋巴细胞中，结果淋巴细胞的增殖活性均下降，并且这种抑制效应呈剂量依赖性。当MSCs：TLC为1:10000～1:10时，MSCs具有刺激T细胞增殖的作用，但当其比例为1:10～1：2.5时，MSCs对T细胞增殖有明显的抑制作用。MSCs对初始T细胞和记忆T细胞均有抑制作用[3]。关于MSCs的免疫抑制机制，不同的学者持有各自的观点。有的学者认为MSCs可能通过细胞与细胞间的接触或分泌可溶性细胞因子(如肝细胞生长因子、TGF-α)来抑制T细胞的活化增殖[4]。Beyth[5]等学者研究发现人类MSCs把单核细胞、树突状细胞等APCs阻滞在一种半成熟或畸形成熟的表型下，进而通过这些异常的APCs抑制T细胞增殖。有实验显示MSCs可以增加Treg细胞的数目，通过抑制性调节CD4+和CD8+的T细胞的活化与增殖，达到免疫的负调控作用[6]。然而还有学者认为T细胞的刺激物不同，MSCs的免疫抑制机制也不同。比如，在MLC中，MSCs可以增加IL-2和IL-2受体的转录和翻译，而在植物血凝素(PHA)激活的淋巴细胞中，IL-2和IL-2受体的表达水平下降。MSCs可以抑制刀豆蛋白A激活的淋巴细胞增殖，加入IL-2后，MSCs的抑制作用就会消失[4]。
1.2支持造血
众多体内外研究证明，MSCs具有支持造血，促进造血重建等作用。骨髓中造血干细胞的增殖分化需要与骨髓基质细胞、细胞因子、细胞外基质等造血微环境的相互作用。有实验显示MSCs表达造血细胞表面标志的相关配体，如细胞间粘附分子、血管粘附分子1、淋巴细胞功能相关性抗原3、CD27及活化的白细胞粘附分子。当MSCs与造血祖细胞长期培养时，MSCs能维持并增加CD34+的骨髓HSC的特异性集落形成单位[4]。有报道称在人类和鼠的造血系统中，只有造血干细胞(HSC)与基质细胞共同培养才能维持长期造血，且成功的骨髓移植依赖于与来源于供体的基质细胞共同移植，此发现提示在骨髓微环境中，基质细胞和HSC的相互作用对正常生理造血至关重要。Wang[7]等学者研究发现MSCs能为造血干祖细胞的增殖提供合适的微环境，且由MSCs表达的中性粒细胞粘附分子(NCAM)对HSC的扩增起重要作用。而有的学者则认为MSCs可以表达多种造血细胞因子，如干细胞因子(SCF)、Flt-3配体、白血病抑制因子、粒细胞集落刺激因子、白介素6、白介素11，从而具有支持造血功能[8]。还有的学者认为MSCs表达的黏附分子和细胞外基质在HSC的归巢中起重要作用[9]。Lazarus [10]等学者报道了28个患有恶性血液病的病人接受大剂量化疗后，又接受自体外周血HSC联合MSCs共同移植的情况。结果在无任何输血等支持治疗的情况下中性粒细胞计数>500/ul和血小板计数>20000/ul的中位时间明显缩短。提示在体内，MSCs可能会促进HSC的移植定位，然而仍需设置对照实验来加以证明。
1.3预防和治疗GVHD
由于MSCs具有免疫抑制功能，因此理论上认为MSCs可以预防或治疗GVHD。Ringdén[2]等学者发现MSCs输注是治疗严重的激素治疗无效的aGVHD的一种有效方法。他们将MSCs分别输入9个病人体内(8个有激素难治性Ⅲ-Ⅳ级的aGVHD，1个有广泛的cGVHD)。MSCs输注的平均剂量为1.0(0.7～0.9)×106/kg，同时设立了对照组。结果：有6个病人的aGVHD症状完全消失，2个病人输入后无反应并于不久后死亡，1个病人患上CMV感染的胃肠炎。其中有5个病人接受HSC移植后仍能存活2个月到3年，生存率明显高于对照组(P=0.03)。Blanc[11]等学者同样研究了输注MSCs治疗aGVHD的情况。有55个病人参与了这次实验，接受骨髓来源的体外扩增的MSCs输注。MSCs的平均输注剂量为1.4(0.4～0.9)×106/kg，其供体与病()人的HLA的相合度有完全相合、半相合和完全不合之分。结果:有30个病人的aGVHD症状完全缓解(完全应答)，其余病人部分缓解或无缓解。在MSCs输注期间和输注后未观察到任何毒副反应。之后又接受HSCT，30个完全缓解病人的1年移植相关死亡率明显低于无缓解或部分缓解的病人(11[37%]of30vs18[72%]of25 P=0.002)，其两年生存率也明显高于后者(16[53%]of30vs4[16%]of25 P=0.018)。此次实验的病例数多，研究结果的可信度也高。MSCs的输注安全无毒性且与供体HLA的相合度无关，提示对于那些激素治疗无效的aGVHD患者输注体外扩增的MSCs将是一种有前景的方法。目前MSCs已被FDA批准用于激素治疗无效GVHD的Ⅲ期临床实验。
患者骨髓的生物学特性
正常人骨髓中的MSCs具有高度增殖、支持造血、促进HSC移植定位等作用，那么AA患者骨髓来源的MSCs与正常人的相比有什么变化呢?有很多国内外学者对两者进行了对比，结果发现两者之间的确有差异。在增殖方面：有研究显示AA患儿骨髓来源的MSCs具有与正常儿童及胎儿骨髓来源的MSCs近似的增殖能力，但当扩增至20群体倍增殖时，前者体外长期增殖的能力即耗竭，而正常儿童及胎儿骨髓的MSCs却可以稳定扩增至30群体倍增殖[12]。岳寒[13]等学者通过对比26例SAA患者与7例正常成人骨髓的MSCs，发现SAA患者的MSCs仍就保持了多向分化潜能，但其体外诱导成脂滴的时间较对照组早，诱导早期的脂蛋白酶表达增高，认为SAA患者骨髓间充质干细胞的易成脂性可能参与了AA的发病环节，同时还发现AA患者骨髓MSCs的倍增时间延长。对T细胞活化增殖能力的抑制作用：Bacigalupo[14]等学者比较了23例SAA患者和19名健康人的骨髓来源的MSCs在抑制T淋巴细胞活性方面的区别，发现两者的MSCs均可以抑制PHA刺激的或在MLC中的T淋巴细胞活化增殖，但是SAA患者MSCs的这种抑制作用明显减弱，且免疫抑制治疗后仍持续存在。细胞因子的分泌情况：AA患者分泌的干细胞因子及可溶性c-kit受体的含量明显降低[12]。然而有日本学者通过研究34例AA患儿与15例正常儿童骨髓的MSCs，发现AA患儿与正常儿童间的MSCs在分化能力和表面标志物表达方面毫无差异，也未观察到AA患儿MSCs的免疫抑制能力有缺陷。提示两者之间的差异仍需更多的实验来证明[15]。
3目前MSCs治疗AA的情况
3.1单独输注MSCs
Fouillard[16]等学者对一名68岁的无条件行移植的难治性SAA患者给予异基因MSCs输注治疗。结果第一次输注后三周未发现造血功能改善，第二次输注后34天，仍未发现造血功能恢复且患者死于之前的真菌感染，但患者的骨髓活检显示部分骨髓基质有所改善，CFU-F较之前也明显增加，并且在患者的骨髓中发现了异基因MSCs。此次实验虽未能使患者的造血功能改善，但提示MSCs成功植入并在患者体内发挥支持造血的作用。黄永兰等[17]学者通过实验研究探讨了人源骨髓MSCs输注对免疫介导的AA模型小鼠骨髓造血功能及生存率的影响。他们将30只小鼠随机分为三组：①再生障碍性贫血模型组：射线照射+胸腺淋巴结细胞输注;②MSCs组：射线照射+胸腺淋巴结细胞输注+MSCs输注;③单纯照射组：仅照射。结果:制模后第28天3组小鼠存活率分别为18.2%、80%、100%，MSCs组小鼠存活率显著高于再障模型组(P﹤0.01)，MSCs组小鼠单侧股骨有核细胞数量、造血细胞集落生成数量均显著高于再障模型组，而与对照组结果一致。该实验说明MSCs输注可减轻AA模型小鼠骨髓造血衰竭程度，提高存活率。为以后临床应用输注MSCs治疗AA奠定了一定的基础。赵秀娟等[18]学者报道了造血微环境缺陷的再障患者的骨髓单个核细胞(MNC)分别与正常人MSCs和培养液孵育的情况。结果显示MSCs组的CFU-GM产率(78.46±3.58)/(2×105)较培养液(9.21±4.32)/(2×105)组升高，差异有统计学意义(P<0.05)。提示MSCs能支持微环境功能缺陷的AA患者的骨髓造血，为MSCs治疗AA提供了理论依据。
3.2 MSCs联合HSC共同移植
目前，HSCT是治疗AA的首选方法，也是根本方法。然而供体的选择、移植失败、移植排斥等方面的原因限制了HSCT的应用。那么对AA患者行MSCs联合HSC共同移植会不会降低其移植相关死亡率，提高成活率呢?不少学者也对此进行了相关研究。
Blanc等[19]学者报道了7例患者接受MSCs联合HSC共同移植的情况，其中包括2例SAA患者。一名患有SAA的男孩接受HLA不相合的骨髓移植发生排斥反应后再次接受相同供者联合其母亲半相合MSCs的共同移植，结果移植后患者没有发生早期并发症，九个月后发生胃肠道GVHD，但对激素敏感。随后，又发生慢性皮肤GVHD伴反复感染，Fk+小剂量激素即可控制，他的Karnofsky score为80%。该患者接受的是HLA不合的HSC移植，能取得如此的结果应该算是很成功的，或许联合MSCs共同移植会放宽对受供者HLA相合度的要求，使HSC的来源更为广泛。另一名SAA患者接受了两次HLA相合同胞供体的骨髓移植后，全血细胞仍就减少，于是再次接受同供者HSC联合MSCs的共同移植，结果移植后除了早期不明原因短期发热外无其他不适，移植物迅速定位，且输血次数逐渐减少。在最后一次随访中，患者的状态良好，血红蛋白达140g/L,中性粒细胞计数达1.0×109/L,血小板计数为60×109/L。这两例病人的结果提示MSCs联合HSC的共同移植有助于患者造血功能的恢复，提高移植物的成活率。Wang等[20]学者则对一名激素、免疫抑制剂治疗无效的SAA患者行MSCs联合HLA半相合的HSC共同移植，结果移植物迅速定位且并未观察到GVHD，目前该患者的状态良好，环孢素A的用量也逐渐减少。英国癌症中心的学者[21]也报道了一名SAA男性患者接受MSCs联合HSC共同移植的情况。该患者接受过3次异基因HCST且失败后，再次接受了HLA相合的异基因HSC联合MSCs的共同移植。结果四周后，该患者的造血系统完全恢复，也脱离了输血依赖。在第4次移植前患者的骨髓内未发现任何残存的造血组织，而第4次移植后的第25天，患者的骨髓内即发现造血结构，但未发现来源于供者MSCs的DNA，提示HSC联合MSCs移植的最初，供者的MSCs可能有助于HSC的归巢，但待患者造血功能恢复后，供者的MSCs可能会被受者的免疫系统清除。国内同样有学者报道了MSCs联合HSC共同移植的情况。Fang等[22]学者报道了1例SAA患者接受母亲脂肪来源的MSCs联合自体PBHP输注的情况。结果患者病情逐渐好转。目前，该患者的情况：白细胞计数为5.0×109/L，中性粒细胞计数2.3×109/L,红细胞计数4.12×1012/L,血小板达75×109/L，活检显示骨髓细胞计数正常，细胞遗传学也同样正常。
间充质干细胞治疗再生障碍性贫血也算是一个不小的成果，给再生障碍性贫血患者带来了福音、以上报道均提示MSCs输注是治疗AA的一项有效方法，但是由于病例数的限制及大多数未设置对照组，其具体效果还是需要更多的临床数据来证明。
2中医中药对再生障碍性贫血进行治疗
有时候西医治疗再生障碍性贫血不会取得好的效果，那么这个时候我们就要考虑进行中医治疗了。再障发病与五脏均有密切关系，但以心为核心，从根本上讲其机制不离心火的变化。由于心为火脏，是阳中之太阳，故心火既易亢而为邪火，又易亏而为不足，盈亏难以自调则功能紊乱。
当然，肝主藏血，能调节循环血量;脾主运化，为后天之本，上奉造血的水谷精微，并且脾主统血，与心脉协同共同完成血液正常运行;肾为先天之本，主藏精，精能化生血液;肺朝百脉，主宗气，布血于周身。其他诸如六腑、奇恒之腑在一定程度上也与血的生成及其功能有直接和间接的关系，但总以肝脾肾关系较为密切。就血的生成及质量而言，心是关键，《血证论》载：心之能事，又主生血，而心窍中数点血液则又血中之最精微者，乃生血之源泉，亦出神之渊海。就其数量而言，与脾关系至为密切，因为脾主运化，制造造血所需精微。
伏火与心之少火同气相求，基于心主生血的少火乏力，伏火乘虚而入，伏于少阴心脉，就形成中医再生障碍性贫血的总病机。
再障从根本上讲以本虚为主，但多因实致虚。再障的形成多因虚招致伏火内蕴，煎阴耗血，逐渐发展而成，究其原因有伏火损伤少火，真血无以生;伏火损伤脾阳，营血失源，化生血液不足等。一旦血供不足，首先会加剧伏火，导致火邪炽盛，迫血妄行，导致出血;其次伏火流窜，传至厥阴，会因起发热;再次煎阴耗血，形成伏痰、伏瘀，痰瘀阻络，证见心肺诸脏腑及肢体经络病变;更有甚者，风自内生，风火相煽，形成中风、震颤诸证。病久伏火食气，阳气虚衰，阴竭津枯，阴阳两虚，甚至阴阳离决的危重证，预后不良。
再障的传变规律基本符合三阴传变规律，即一般地讲，伏火潜于心少阴是血液病发病的初始态病机要点，之后会外出心包厥阴经，之后肺太阴经，这符合伏火传变的一般特点，称之为顺传，反之为逆传;但也常常出现心少阴先传变至肾少阴，心包厥阴先传变至肝厥阴，或后肺太阴传变至脾太阴;这种从上向下传，称之为逆传，反之为顺传。但也会见到各经之间的越传，往往能反映疾病的突变。总之，伏火在再障疾病中基本按少阴 厥阴 太阴的顺序变化。
处方经验
再生障碍性贫血证在少阴心经，主症以轻度贫血为主，兼症或伴乏力，或寐乱梦多，偶有心悸失眠，肌肤干燥。舌淡苔薄白，脉细。治法上以清心养血，透热育阴为主。常用自拟的清心伏火汤加减，药物组成有：人参，阿胶，麦冬，生地，连翘，桂枝，关木通，甘草。若寐乱梦多，心悸失眠，虚烦神疲等症状较重，可配以天王补心丹(《摄生秘剖》)加减;若体倦食少，虚热心悸，盗汗等症候较重，可选择归脾汤(《济生方》)加减治疗。若舌苔腻者，少火不能温煦，脾土蕴湿，加薏苡仁、香砂仁、茯苓;黄腻者，壮火食气，脾热湿阻，易出血，生血难，去阿胶，加黄芪、白术、白芍、苦参、黄连、壳砂仁;出血者，加仙鹤草。脉躁者,传厥阴之象，用鳖甲、白芍、元参坚阴防变，入厥阴，治宜从厥阴法。
再障证在少阴肾经，主症多见轻、中度贫血，兼症以咽干耳鸣，五心烦热，盗汗，腰膝酸软多见。舌淡暗腻，脉细，或涩。治法以温肾透热为基本原则。方药以自拟的三味真火汤为基础方，由鹿角胶，仙灵脾，菟丝子，地骨皮。方中生鹿角胶、仙灵脾、菟丝子温肾生血，地骨皮透肾经伏热，养阴凉血，反佐温肾之品，生血不助热。若年老或久病，气衰神疲，畏寒肢冷明显，可选择右归丸(《景岳全书》)加减;若阳损及阴或伏火伤阴明显者，可选择知柏地黄丸(《医宗金鉴》)合龟鹿二仙胶(《医碥》)加减治疗;阴虚火旺者，可选择大补阴丸(《丹溪心法》)加减治疗。舌苔腻者，阳虚不化，加茯苓、泽泻、香砂仁、白蔻仁;小便不通者，加附子、白芍、怀牛膝、王不留行;大便不通者，加肉苁蓉、锁阳、火麻仁;黄腻者，伏火上逆也，去鹿角胶，加旋覆花、代赭石、佩兰、王不留行、白蔻仁。左脉尺虚者,阳损及阴，用沙苑子、金樱子、覆盆子、山茱萸等扶阳益阴。
再障证在厥阴心包经主症见中、重度贫血，多伴发热，兼症常见心悸动不安，善惊易恐，寐欠安，或咳喘，痰少而黏，或伴出血等症候群。舌红苔腻，脉弦细或细滑。治法上以清心透热，养血凉血为主。常以自拟的养血退热饮加减。药物组成有羚羊角，阿胶，丹参，连翘。方中羚羊角最善清厥阴经热，佐连翘透热达表，阿胶养血固本，丹参一味功同四物，养血、活血、清心、安神，合连翘最善清心包郁热伏火。若心气不足，见脉结代、怔忡或虚烦不眠，咳唾痰涎，自汗者，可合炙甘草汤(《伤寒论》)加减;若心阳衰惫，心悸怔忡，面浮肢肿者，可合拯阳理劳汤(《医宗必读》)加减治疗。心悸动不安，善惊易恐者，伏火炼痰，流窜心络，扰神故也，先治之以黄连、桂枝、胆星、薤白，通络清火;再以金石之物愉心安神。寐欠安者，加远志、柏子仁。
再障证在厥阴肝经，常见中、重度贫血，多伴发热、出血，口苦咽干，烦躁易怒，便秘尿赤，舌红苔腻，脉弦细或细滑。治法以清肝透热，养血凉血为基本原则，方药以自拟的清肝养血饮加减为主，药物组成有羚羊角，鳖甲，阿胶，白芍，地骨皮。若头晕目眩，心悸失眠，胁痛，妇人经闭痛经者，可合四物汤(《仙授理伤续断秘方》)加减治疗。盗汗，暮热朝退，手足瘈疭者伏火入阴分，合三甲复脉汤(《温病条辨》)加减。高热，火热极为毒也，当解毒疏肝，加柴胡、大青叶、蒲公英、蛇舌草、垂盆草;热势不定，忽高忽低，伤血动风也，加赤芍、丹皮、青黛(包煎)、女贞子、旱莲草;低热者，伤阴也，合定风珠之类。肝气不足出血，色青成片，此起彼伏，磕碰易得，宜酸涩收敛，加乌梅、五味子、参三七;阳亢出血，症急突然，上重下轻，多见眼衄，色艳紫，亦点亦癜，变化不一，宜涵镇兼顾，加代赭石、花蕊石、茜草根、苎麻根、紫草。
再障证在太阴肺经，症候以贫血重，伴乏力，时有发热，或贫血，或见出皮肤瘀点瘀斑，或见毛枯、卷曲，或乏力，或盗汗，或虚烦、胸闷，或痰少而黏。舌暗苔少，脉细。治法以益气透热，解毒养阴为原则。常以正宗解毒汤加减。药物组成有黄芪，天冬，桑白皮，升麻。若咳嗽气急，痰中带血，咽喉燥痛，午后潮热，可合百合固金汤(《慎斋遗书》)或补肺阿胶汤(《小儿药证直诀》)加减;若咳嗽，热不甚，自汗盗汗，咽干舌燥，可配合炙甘草汤(《伤寒论》)加减治疗。咳嗽者，肺失宣肃，加浙贝、桔梗、芦根、杏仁、紫苑;咽痒干咳者，肺热上扰，治之苏子、白芥子、牛蒡子、五味子、黄芩、百部;皮肤瘀点瘀斑，伏火泻太阳经，宜透不宜清，加苍耳子、防风、柽柳;毛枯、卷曲者，肺热及脉，加制首乌、白芍、地骨皮、桑白皮。
再障证在太阴脾经，以贫血重，多伴肌衄、乏力为主症，常兼见潮热，或肌衄，色青黄，多见斑状，下重上轻，或见痞满、消瘦，或乏力，或泻，或秘等症候。舌暗苔腻，脉濡。治法以化湿解毒，健脾生血为原则。方药以化湿解毒汤加减，药物组成有党参，制首乌，苦参，拳参，茯苓，猪苓，薏苡仁，白蔻仁，舌蛇草，半枝莲。若黄疸，腹胀口渴，小便短赤，可合茵陈蒿汤(《伤寒论》)加减;若身热倦怠，肢体酸楚，身目发黄，可配合甘露消毒丹(《温热经纬》)加减治疗。贫血重，湿重，升清化湿，加升麻、黄连、补骨脂、菟丝子;肌衄，脾气受损，加白术、八月札、灵芝、仙鹤草、补骨脂、菟丝子;腹满者，加厚朴、枳壳、香橼、佛手;消瘦者，血瘀中焦，加当归、桂枝、三棱、莪术、浙贝;泻者，加白扁豆、葛根、黄连、淡干姜;便秘，阳虚者，加火麻仁、肉苁蓉、锁阳;阴虚者，加火麻仁、元参、生地。
中医治疗再生障碍性贫血效果有时候会出人意外的好，中医治疗再生障碍性贫血已经治愈了不少的患者，我们也可以尝试一下中医治疗。
3再障患者要选择正确治疗方法
再生障碍性贫血患者要想取得不错的治疗效果，那么就一定要选对治疗方法，这是极其重要的。做出正确的选择才会对自己的治疗更有帮助，治疗起来才会更快。
再生障碍性贫血治疗要注意选对正确的治疗方法，当前医学上有许多针对再生障碍性贫血的治疗方法和案例，无论是哪类疾病，我们都应该坚守一个正确的原则。
1、再生障碍性贫血的治疗原则：早期、足疗程(因为治疗多在2～3个月后起效，有的甚至超过半年)、慢减量，此外联合用药如环孢素A(CSA)联合抗胸腺球蛋白(ATG)等也是一个很重要的原则。
2、治疗方法：
①造血干细胞移植;
②联合免疫抑制剂治疗;
③促造血治疗，如雄激素、造血生长因子等;
④对症支持治疗，如积极控制感染、出血、贫血以及保护脏器功能等。
3、治疗的选择：
①对于急性/重型再生障碍性贫血来说，主要选择造血干细胞移植或联合免疫抑制剂(CSA+ATG)治疗。具体选择根据患者的年龄，一般20岁以下首先选择造血干细胞移植;20岁～45岁即可考虑造血干细胞移植也可选择联合免疫抑制剂治疗，要根据患者的具体情况;45岁以上的患者首先选择联合免疫抑制剂治疗。
②慢性再生障碍性贫血一般用综合性治疗、CSA、雄激素、必要时可给予造血生长因子等。
③无论对于慢性或者急性再生障碍性贫血患者而言，对症支持治疗都是必要的。
再生障碍性贫血千万不要走错路，我们在治疗的时候一定要选对治疗方法，只有这样我们治疗起来才会更快，患者站起来，走出病魔的概率会大大提高，希望每一个人都健康。
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